【文章內容簡介】 三十五頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。n)13—生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）,干混，過濾和凍干 確定藥物與輔料的比例（如甘露醇） 確定凍干粉的水分(shuǐf232。n)含量 確定顆粒限量 確定是否沖氮 確定凍干的溫度和時間,注射(zh249。sh232。)粉針的評估,第三十六頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。n)13—生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）,溶解性/多晶形 溶液(r243。ngy232。)的澄明度 粒度分布 在注射用水或生理鹽水中的穩(wěn)定性,注射(zh249。sh232。)粉針的物理性質,第三十七頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。n)13—生產(chǎn)工藝的確定,最后(zu236。h242。u)處方的確定,用13月的加速穩(wěn)定性試驗對最后的主處方進行(j236。nx237。ng)評估。,第三十八頁，共八十八頁。,階段14—分析評估(p237。nɡ ɡū)（片劑和膠囊）,1. 溶解度 用藥典收載的介質(ji232。zh236。)和其他的介質(ji232。zh236。)（至少三種介質(ji232。zh236。)）以及不同的轉速對片劑進行多點的溶出釋放測定，并與專利藥進行比較。 2. 含量均一性 只對低規(guī)格的藥物 3. 分析方法確認 如：含量，溶出度，含量均一性的方法應進行確認，同時分析方法驗證方案應完成。,第三十九頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。n)14—分析評估（注射劑）,1. 與專利產(chǎn)品進行物理和化學(hu224。xu233。)檢測結果的對照 2. pH，SG，粘度，無菌性,第四十頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。n)15—購買大包裝的材料,在QA部門批準最終的處方后，應為中試和注冊批次的生產(chǎn)購買(g242。umǎi)足夠的原料。 原料供應商應由QA批準。 NB：中試和注冊批的批號不能混淆。,第四十一頁，共八十八頁。,六、制劑工藝(gōngy236。)優(yōu)化和注冊 Scope of Product Development,階段(jiēdu224。n)16 工藝優(yōu)化 階段17 工藝放大 階段18 工藝（確認）驗證 階段19 穩(wěn)定性研究 階段20 注冊批 階段21 CDE（藥審中心）現(xiàn)場考察階段22 提交臨床研究批件申請,第四十二頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。n)16—工藝優(yōu)化 Stage 16 Process Optimization,工藝優(yōu)化是對生產(chǎn)工藝進行微調，并對以前的處方和工藝進行略微的調整。由于使用的設備原理相同，因此，發(fā)現(xiàn)的問題(w232。nt237。)具有代表性。,第四十三頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。n)16 —工藝優(yōu)化,1. 制粒優(yōu)化 制粒參數(shù)的作用 制粒時間 切碎機（I和II）或混合機切刀的速度 溶劑添加總量及加入速度 顆粒內崩解劑與粘合劑的比值 整粒過篩的篩號（如：0.6或0.8mm） 上下調整篩號的大小以調節(jié)片子的硬度 評估顆粒的密度(m236。d249。)和流動性（膠囊）,第四十四頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。n)16 —工藝優(yōu)化,2. 干燥(gānz224。o),確定(qu232。d236。ng)干燥溫度與顆粒標準LOD及其限度范圍的關系，以及與顆粒性質（流動性，密度）以及片劑性質的關系（如表面起層，粘沖和硬度）。,第四十五頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。n)16—工藝優(yōu)化,3. 混料 混料時間(sh237。jiān) 將潤滑劑分成兩部分（在混料前及混料后分別加入） 總混料時間約5分鐘（膠囊） 混料對含量均勻性，顆粒潤滑性和溶出的作用,第四十六頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。n)16 —工藝優(yōu)化,4. 壓片 確定片劑硬度對片劑性質的影響（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范圍） 確定硬度的限度范圍 對單位劑量取樣和含量均勻性的關系(guān x236。)進行評估 穩(wěn)定性結果評估 準備工藝過程優(yōu)化的報告 這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分。,第四十七頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。n)16—工藝優(yōu)化,對單位劑量取樣和含量均勻性的關系進行評估 膠囊性質（充填量和含量的均勻性） 確定充填量的限度范圍 穩(wěn)定性結果評估 準備(zhǔnb232。i)工藝過程優(yōu)化的報告 這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分。,膠囊(jiāo n225。nɡ),第四十八頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。n)16—工藝優(yōu)化（注射劑）,助溶 pH調節(jié)劑的作用(zu242。y242。ng) 助溶劑（吐溫80，PEG3350）的作用 粘度：粘度調節(jié)劑的作用 含量均勻性 優(yōu)化的凍干過程 pH和粘度的合理范圍 無菌性：對細菌和內毒素的評估,第四十九頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。n)16 —工藝優(yōu)化,與專利產(chǎn)品進行溶出速率的比較，并計算出f1和f2。 若兩個產(chǎn)品的f1和f2符合要求，則進行初步的生物等效性試驗，大約需要6個受試者。初步的生物等效性試驗可用于驗證分析方法，評估差異范圍，優(yōu)化取樣時間，最重要的是證明所研的產(chǎn)品與專利產(chǎn)品是否生物等效。若不等效，可馬上改善處方。這對難溶性藥物制劑(zh236。j236。)和緩控釋制劑(zh236。j236。)尤其重要。,中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)一批質量參數(shù)穩(wěn)定(wěnd236。ng)的產(chǎn)品，所用設備的工作原理應與大生產(chǎn)用的設備一致。其數(shù)量應在實驗室小試和注冊批的批量之間。,第五十頁，共八十八頁。,階段17—工藝(gōngy236。)放大 Stage 17 Scale Up,生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關聯(lián)的。生產(chǎn)工藝在實驗室的小試，中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的。 放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能發(fā)現(xiàn)的問題 準備放大的報告(b224。og224。o) 這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分,第五十一頁，共八十八頁。,階段(jiēdu224。n)17—工藝放大,保證放大過程中混料機的工作原理(yu225。nlǐ)和幾何結構無變化 放大時要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準確 混料斗的翻轉次數(shù)是重要參數(shù)，而轉數(shù)不重要 翻轉式的混料機可用以下公式估算放大參數(shù)： Froude Number Fr=A2R/g 其中A為轉速，R為料斗直徑，g為重力加速度,干濕過程(gu242。ch233。ng)的放大 實驗