仿制藥仿制型申請的技術(shù)要求(編輯修改稿)
2025-02-13 22:12 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 分申請人對已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的重要性缺乏認(rèn)識或理解有誤，導(dǎo)致其忽略研究工作，申報(bào)資料無法滿足評價(jià)的要求，直接影響產(chǎn)品的技術(shù)審評進(jìn)度。為了能引導(dǎo)申報(bào)單位更好的進(jìn)行已有國家標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的研發(fā)，我們結(jié)合實(shí)際工作中遇到的問題提出幾點(diǎn)質(zhì)量研究方面的注意事項(xiàng)，供大家參考。 首先，部分申報(bào)單位誤認(rèn)為“研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種就是產(chǎn)品只要符合國家標(biāo)準(zhǔn)就行”，從而未對自身產(chǎn)品進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量研究和考察。實(shí)際上，已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種申報(bào)原則是“仿產(chǎn)品”而不是“仿標(biāo)準(zhǔn)”，也就是說，申報(bào)該類藥品絕不是對國家標(biāo)準(zhǔn)的簡單重復(fù)，而是要根據(jù)自身產(chǎn)品研究的實(shí)際情況，必要時(shí)對國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂和提高，制訂適宜的注冊標(biāo)準(zhǔn)，以更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。這里試舉一例：羅紅霉素原料藥合成有多條途徑，可能由于工藝的不同，其雜質(zhì)有不同，雖然中國藥典2002版的羅紅霉素標(biāo)準(zhǔn)中收載有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，但研發(fā)時(shí)不應(yīng)簡單照搬藥典方法，而應(yīng)進(jìn)行完善的方法學(xué)研究，以確定藥典方法是否能用于自身產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)檢查。如可行，可執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)；如不可行則應(yīng)對方法進(jìn)行一定的改進(jìn)，以求能夠適用于自身產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)檢查。 另外，對于國家標(biāo)準(zhǔn)中沒有的項(xiàng)目，也要結(jié)合產(chǎn)品自身特點(diǎn)加以考慮。因?yàn)橐延袊覙?biāo)準(zhǔn)的藥品其歷史跨度很大，有一些品種上市時(shí)所做的研究工作以今天的認(rèn)識，其標(biāo)準(zhǔn)可能是難以控制質(zhì)量的，需要進(jìn)一步完善。另外也有一些產(chǎn)品由于歷史的原因，標(biāo)準(zhǔn)中沒有對關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行規(guī)定，但研究工作仍然需要進(jìn)行，必要時(shí)對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善。例如，頭孢他啶為中國藥典2000年版二部收載品種，藥典標(biāo)準(zhǔn)中沒有有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，但由于頭孢他啶結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，同時(shí)考慮到其制劑是注射劑，因此有必要對頭孢他啶進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究，方法可參照BP有關(guān)物質(zhì)檢查方法或者中國藥典含測方法進(jìn)行，限度也可參照國外藥典如BP加以規(guī)定。同時(shí)在穩(wěn)定性考察中增加有關(guān)物質(zhì)檢查指標(biāo)，通過對有關(guān)物質(zhì)的檢查來分析產(chǎn)品的穩(wěn)定性。 不僅是有關(guān)物質(zhì)問題，忽略口服固體制劑的溶出度檢查也是一個(gè)常見問題。例如阿昔洛韋片收載于衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)WS1（X033）93Z，盡管標(biāo)準(zhǔn)中沒有溶出度檢查項(xiàng)，但考慮到阿昔洛韋在水中極微溶解，應(yīng)對其溶出度進(jìn)行考察，以控制產(chǎn)品質(zhì)量。實(shí)際上，在研發(fā)阿昔洛韋片的初始階段，即設(shè)計(jì)處方工藝時(shí)，就應(yīng)該將溶出度作為重要指標(biāo)，以考察處方的合理性和工藝的可行性。 需要引起注意的另外一個(gè)問題是，已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種注冊時(shí)需要進(jìn)行三批樣品與一批已上市同產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比，這一點(diǎn)常被注冊申請人忽視。進(jìn)行質(zhì)量對比研究的原因主要有三個(gè)：第一，如果僅按已有國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，則由于已有標(biāo)準(zhǔn)中所訂的項(xiàng)目以及限度僅僅是該產(chǎn)品的“門檻級”標(biāo)準(zhǔn)，很容易出現(xiàn)仿制產(chǎn)品能夠滿足標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，但一旦與已上市對照產(chǎn)品比較則會出現(xiàn)一定的質(zhì)量差距的情況；其次，由于藥品技術(shù)審評水平的不斷進(jìn)步，以現(xiàn)在的要求看來，已有的國家標(biāo)準(zhǔn)中可能會有不完善之處。例如，中國藥典2000年版部分頭孢類藥物注射產(chǎn)品不進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查，而注射劑一般均應(yīng)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)情況，如果此時(shí)僅按標(biāo)準(zhǔn)檢查顯然不夠，這就有必要在明確有關(guān)物質(zhì)檢查方法后通過樣品和對照產(chǎn)品的質(zhì)量對比分析有關(guān)物質(zhì)的具體情況；再次，與上市藥品的質(zhì)量對比還從一個(gè)側(cè)面反映了這一藥品的應(yīng)用情況，試想，如果都無法正常獲得已上市對照產(chǎn)品（主要指制劑），那只能說明這一產(chǎn)品臨床應(yīng)用價(jià)值有限，那么仿制的必要性就存在疑問。結(jié)合以上三個(gè)原因并從推進(jìn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量的角度出發(fā)，申報(bào)單位應(yīng)盡能進(jìn)行所生產(chǎn)樣品和已上市對照產(chǎn)品的質(zhì)量對比。 以上只是我們從目前審評工作中發(fā)現(xiàn)的一些比較突出的問題以及我們的初步看法，歡迎大家就已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量研究方面與我們共同交流和探討，對我們觀點(diǎn)和看法提出寶貴意見和建議。關(guān)于工藝改變 6月19日藥審中心進(jìn)行了首次在線咨詢。在咨詢中問到了第九類注冊申請中如何界定工藝是否有質(zhì)的改變的問題，主要問題是：1．關(guān)于原中藥四類申請臨床研究,根據(jù)新的“藥品注冊管理辦法”的規(guī)定，屬中藥注冊分類9，生產(chǎn)工藝無質(zhì)的改變，可減免藥理毒理和臨床的申報(bào)資料。技術(shù)審評需提供哪些方面試驗(yàn)數(shù)據(jù)以證明其工藝無質(zhì)的改變？如溶出等？ ，是否屬工藝無質(zhì)的改變? 這一問題在平時(shí)的信息反饋中也常常問到。下面談?wù)勎覀兊目捶?，供大家參考?！ ￡P(guān)于這一方面的問題，還沒有具體明確的規(guī)定。但從《藥品注冊管理辦法》及注冊司2003年2月8日在網(wǎng)上有關(guān)此問題的答疑中，可以理解為：所謂工藝有無質(zhì)的改變，其實(shí)質(zhì)是看其所發(fā)生的
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