【文章內容簡介】 選 XXX ? 進口藥品 ? 國外上市： 1956年 ? 申報資料：未提供有力的循證醫(yī)學證據支持其有效性 立題優(yōu)選 XXX ? 仿國外 ? 非臨床： 國外說明書 ? 臨床： 缺乏支持相應適應證的隨機、對照研究 ? 說明書內容： 相關適應證的療效、安全 無循證醫(yī)學證據 立題優(yōu)選 仿國外上市的改劑型品種 ? 國外：注射液 ? 國內：粉針劑 ? 無菌保障：一般粉針劑的無菌保障水平低于終端滅菌 ? 申報資料：劑型選擇的依據？ 立題優(yōu)選 藥學研究 立 題 依 據 藥理毒理研究 臨床研究 技術支持 藥學研究 保證藥品質量的先行研究 關乎有效安全評價的基礎 原料藥 制 劑 質量標準 影響產品質量各要素 藥物本身 穩(wěn)定性影響因素 雜質 …… 確認同質性 結構確認 XXX ? 原料藥：含多個手性中心 原料藥光學異構型體研究？ 合成過程中如何控制光學異構型體？ 光學異構型體的確證和檢查？ 結論：暫無法支持對原料藥光學異構體和光學純度的評價。 ? 原料藥雜質研究：不符合 ICH和中國 SFDA發(fā)布的雜質研究相關指導原則的要求，無法有效控制產品的質量 例 處方確認 XXX ? 主要成分：維生素 D2 ? 被仿產品：處方使用的是維生素 D3 例 有關物質確認 ? 化藥： 1253 （ 5/6） 不通過： 184個（ 15 %） 補充； 496個（ 40%） 原因之一： 缺少有關物質質控研究 5羥甲基糠醛（ 5HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應 毒性：對人體橫紋肌及內臟均有損傷 例 仿制原料藥 ? 生產工藝 、 制劑處方工藝 、 輔料種類和用量等與已上市藥品不一致 ， 可能導致 產品安全 、 有效性的物質基礎不一致 原料藥的有關物質 殘留溶劑種類 、 含量 晶型等 仿制原料藥 比 較 研究 ? XXX 質量研究工作不完善。本品為多組份抗生素，未與上市同品種進行組份及有關物質等項目的對比研究，無法確證與上市產品物質基礎的一致性。 ? XXX 未進行本品與原發(fā)公司產品的質量對比研究，無法判斷本品與原發(fā)廠產品的質量差異。 例 原料藥研究 ? 質量研究： 未對光學異構體雜質進行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進行光學異構體的穩(wěn)定性研究 ? 穩(wěn)定性研究： 考察項目不全，缺乏澄明度、光學異構體、無菌、細菌內毒素等檢查。現有資料不能全面評價本品穩(wěn)定性。 ? 有關物質： 為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關的關鍵質控項目，本品未對聚合物進行研究。 例 原料藥研究 涉及 關注該原料藥中國是否上市 ? XXX屬于尚無中國國家藥品標準的原料藥。按照 《 藥品注冊管理辦法 》 附件 2的有關規(guī)定，即 單獨申請進口尚無中國國家藥品標準的原料藥，應當使用其制劑進行臨床試驗 ，而本品無相應制劑同時申報，無法進行臨床研究。 例 注射用 XXX ? 國內批準的 XXX原料藥僅用于口服制劑 ? 申報資料： 口服原料藥制備注射用原料的精制工藝的選擇依據 ? 詳細精制工藝、精制前后質量對比等研究 ? ? 雜質研究：未對可能在生產和儲存中產生的雜質進行詳細研究，對于大于 ％以上的雜質缺乏必要的確定和限度設定依據。 例 XXX ? 溶出度 與歐美藥典收載同品種的溶出度差異？ ? 處方工藝 潛在較大差異 ? 生物利用度 考察？ 例 原料藥 涉及 ? 原料藥：含多個手性中心 原料藥光學構型體研究？ 合成過程中如何控制光學構型體？ 光學構型體的確證和檢查？ 結論：暫無法支持對原料藥光學構體和光學純度的評價。 ? 原料藥雜質研究： 不符合 ICH和 SFDA發(fā)布的雜質研究相關指導原則要求，無法有效控制產品質量 例 XXX 手性藥物 ? 立體構型控制是質量保證 ? 申報資料： 未提供外購中間體的合成路線及立體構型控制 未進行立體構型確證 缺乏質控關鍵項目研究 例 原料藥 有關物質 確認與限定 有關物質與安性研究 ? 雜質含量超出國家標準規(guī)定或出現上市產品中未見的新雜質，控制環(huán)節(jié) 首先改進處方工藝降低含量、種類 分析雜質安全并提供有關數據 必要時進行相關安全試驗 ? 如國家標準中未規(guī)定雜質檢查或限度 雜質含量 /種類應 已上市品種實測值 如 已上市品種實測值，需分析雜質安全性并提供有關數據 必要時應進行相關的安全性試驗。 XXX ? 要求確認毒理試驗樣品中的雜質情況 1）原料來源 : 購自多家或自制 說明其用途和質量（重點：雜質），分析可能引入后續(xù)反應的雜質。 2）確定原料定點廠，提供制備工藝（說明使用的有毒溶劑）和完整的質量標準（包括比旋度、熔點等），重點對有關物質檢查方法的可行性進行研究和驗證，對可能引入后續(xù)反應的雜質進行有效控制。 有關物質 確認與限定 例 ? β 內酰胺類抗生素注射劑，其物質結構特征易在生產、貯存、使用過程中產生聚合物 引發(fā)過敏反應因素之一，且引起臨床過敏反應居各類抗生素之首。 原料藥：未進行聚合物研究 替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅 /碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉 … 例 有關物質