【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 選 XXX ? 進(jìn)口藥品 ? 國(guó)外上市： 1956年 ? 申報(bào)資料：未提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其有效性 立題優(yōu)選 XXX ? 仿國(guó)外 ? 非臨床： 國(guó)外說(shuō)明書 ? 臨床： 缺乏支持相應(yīng)適應(yīng)證的隨機(jī)、對(duì)照研究 ? 說(shuō)明書內(nèi)容： 相關(guān)適應(yīng)證的療效、安全 無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 立題優(yōu)選 仿國(guó)外上市的改劑型品種 ? 國(guó)外：注射液 ? 國(guó)內(nèi)：粉針劑 ? 無(wú)菌保障：一般粉針劑的無(wú)菌保障水平低于終端滅菌 ? 申報(bào)資料：劑型選擇的依據(jù)？ 立題優(yōu)選 藥學(xué)研究 立 題 依 據(jù) 藥理毒理研究 臨床研究 技術(shù)支持 藥學(xué)研究 保證藥品質(zhì)量的先行研究 關(guān)乎有效安全評(píng)價(jià)的基礎(chǔ) 原料藥 制 劑 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 影響產(chǎn)品質(zhì)量各要素 藥物本身 穩(wěn)定性影響因素 雜質(zhì) …… 確認(rèn)同質(zhì)性 結(jié)構(gòu)確認(rèn) XXX ? 原料藥：含多個(gè)手性中心 原料藥光學(xué)異構(gòu)型體研究？ 合成過(guò)程中如何控制光學(xué)異構(gòu)型體？ 光學(xué)異構(gòu)型體的確證和檢查？ 結(jié)論：暫無(wú)法支持對(duì)原料藥光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)。 ? 原料藥雜質(zhì)研究：不符合 ICH和中國(guó) SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，無(wú)法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量 例 處方確認(rèn) XXX ? 主要成分：維生素 D2 ? 被仿產(chǎn)品：處方使用的是維生素 D3 例 有關(guān)物質(zhì)確認(rèn) ? 化藥： 1253 （ 5/6） 不通過(guò)： 184個(gè)（ 15 %） 補(bǔ)充； 496個(gè)（ 40%） 原因之一： 缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究 5羥甲基糠醛（ 5HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng) 毒性：對(duì)人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷 例 仿制原料藥 ? 生產(chǎn)工藝 、 制劑處方工藝 、 輔料種類和用量等與已上市藥品不一致 ， 可能導(dǎo)致 產(chǎn)品安全 、 有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)不一致 原料藥的有關(guān)物質(zhì) 殘留溶劑種類 、 含量 晶型等 仿制原料藥 比 較 研究 ? XXX 質(zhì)量研究工作不完善。本品為多組份抗生素，未與上市同品種進(jìn)行組份及有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)目的對(duì)比研究，無(wú)法確證與上市產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性。 ? XXX 未進(jìn)行本品與原發(fā)公司產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究，無(wú)法判斷本品與原發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量差異。 例 原料藥研究 ? 質(zhì)量研究： 未對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究 ? 穩(wěn)定性研究： 考察項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查?，F(xiàn)有資料不能全面評(píng)價(jià)本品穩(wěn)定性。 ? 有關(guān)物質(zhì)： 為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目，本品未對(duì)聚合物進(jìn)行研究。 例 原料藥研究 涉及 關(guān)注該原料藥中國(guó)是否上市 ? XXX屬于尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。按照 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 附件 2的有關(guān)規(guī)定，即 單獨(dú)申請(qǐng)進(jìn)口尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn) ，而本品無(wú)相應(yīng)制劑同時(shí)申報(bào)，無(wú)法進(jìn)行臨床研究。 例 注射用 XXX ? 國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的 XXX原料藥僅用于口服制劑 ? 申報(bào)資料： 口服原料藥制備注射用原料的精制工藝的選擇依據(jù) ? 詳細(xì)精制工藝、精制前后質(zhì)量對(duì)比等研究 ? ? 雜質(zhì)研究：未對(duì)可能在生產(chǎn)和儲(chǔ)存中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，對(duì)于大于 ％以上的雜質(zhì)缺乏必要的確定和限度設(shè)定依據(jù)。 例 XXX ? 溶出度 與歐美藥典收載同品種的溶出度差異？ ? 處方工藝 潛在較大差異 ? 生物利用度 考察？ 例 原料藥 涉及 ? 原料藥：含多個(gè)手性中心 原料藥光學(xué)構(gòu)型體研究？ 合成過(guò)程中如何控制光學(xué)構(gòu)型體？ 光學(xué)構(gòu)型體的確證和檢查？ 結(jié)論：暫無(wú)法支持對(duì)原料藥光學(xué)構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)。 ? 原料藥雜質(zhì)研究： 不符合 ICH和 SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則要求，無(wú)法有效控制產(chǎn)品質(zhì)量 例 XXX 手性藥物 ? 立體構(gòu)型控制是質(zhì)量保證 ? 申報(bào)資料： 未提供外購(gòu)中間體的合成路線及立體構(gòu)型控制 未進(jìn)行立體構(gòu)型確證 缺乏質(zhì)控關(guān)鍵項(xiàng)目研究 例 原料藥 有關(guān)物質(zhì) 確認(rèn)與限定 有關(guān)物質(zhì)與安性研究 ? 雜質(zhì)含量超出國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定或出現(xiàn)上市產(chǎn)品中未見(jiàn)的新雜質(zhì)，控制環(huán)節(jié) 首先改進(jìn)處方工藝降低含量、種類 分析雜質(zhì)安全并提供有關(guān)數(shù)據(jù) 必要時(shí)進(jìn)行相關(guān)安全試驗(yàn) ? 如國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度 雜質(zhì)含量 /種類應(yīng) 已上市品種實(shí)測(cè)值 如 已上市品種實(shí)測(cè)值，需分析雜質(zhì)安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù) 必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。 XXX ? 要求確認(rèn)毒理試驗(yàn)樣品中的雜質(zhì)情況 1）原料來(lái)源 : 購(gòu)自多家或自制 說(shuō)明其用途和質(zhì)量（重點(diǎn)：雜質(zhì)），分析可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。 2）確定原料定點(diǎn)廠，提供制備工藝（說(shuō)明使用的有毒溶劑）和完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括比旋度、熔點(diǎn)等），重點(diǎn)對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行研究和驗(yàn)證，對(duì)可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。 有關(guān)物質(zhì) 確認(rèn)與限定 例 ? β 內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過(guò)程中產(chǎn)生聚合物 引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)因素之一，且引起臨床過(guò)敏反應(yīng)居各類抗生素之首。 原料藥：未進(jìn)行聚合物研究 替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅 /碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉 … 例 有關(guān)物質(zhì)