【文章內(nèi)容簡介】 的誘導或抑制 多種藥物同時使用的藥物間相互作用 二、 申報資料的基本要求 藥理 藥代動力學 結(jié)果與分析： ? 詳述方法學 ? 提供數(shù)學模型和主要藥代動力學參數(shù)、藥代動力學試驗中有關(guān)吸收 ,分布 ,代謝和排泄試驗的研究結(jié)果 ? 對出現(xiàn)的矛盾結(jié)果，如出現(xiàn)高、中劑量的 AUC重疊；不同動物或不同給藥途徑的參數(shù)相差較大的結(jié)果進行分析 。對臨床給藥劑量、給藥次數(shù)和間隔、給藥途徑等方案設(shè)計提出建議。 二、 申報資料的基本要求 藥理 藥代動力學 二、 申報資料的基本要求 毒理試驗 毒理試驗設(shè)計要點 急性 （ 單次給藥 ） 毒性 長期 （ 重復給藥 ） 毒性 致突變 （ 遺傳毒性 ） 生殖毒性 致癌性 其它毒性 （ 過敏性 、 溶血性 、 光毒性 、 免疫毒性 、藥物依賴性等試驗 ） 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 毒理研究范圍 ? 用藥劑量大 ? 重視預試驗：毒性范圍較窄 ? 委托其它單位研究 學科之間的銜接 提供必要的相關(guān)資料 ? GLP要求 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 共性問題 毒理研究的共性 ? 多大劑量 /暴露量在動物上產(chǎn)生毒性作用 ？ ? 多大劑量 /暴露量在動物上未產(chǎn)生毒性作用 ？ ? 所用的動物相關(guān)模型是否能預示人體毒性 ？ ? 毒性反應(yīng)的表現(xiàn)和持續(xù)時間 ？ ? 單次和多次給藥的作用是否不同 ？ ? 毒性反應(yīng)是否可逆 ？ ? 毒性靶器官或靶系統(tǒng) ？ ? 所表現(xiàn)出的毒性是否是該類化合物可預期的 ？ 是否產(chǎn)生毒性代謝物 ？ 是否對毒性產(chǎn)生 適應(yīng)性調(diào)節(jié) ？ 以上答案構(gòu)成了支持起始和后續(xù)臨床研究的毒理學基礎(chǔ) 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 共性問題 根據(jù)臨床醫(yī)生的需要，毒理學研究需要回答以下問題 化學藥品：原料、制劑 生物制品：制劑 中藥：原料、制劑、浸膏 一種動物同藥效試驗 嚙齒類和非嚙齒類兩種，如大鼠、犬或猴等。 理由充分，一種相關(guān)動物 相關(guān)的、表達人受體的轉(zhuǎn)基因動物或同種蛋白 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 共性問題 受試藥物 試驗動物 急性 （ 單次給藥 ） 毒性 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 指動物單次給藥后引起 50％ 動物死亡的劑量 。 LD50值的意義是： LD50越小表示藥物的急性毒性越大 。 動物：小鼠 、 大鼠等 動物與分組：一般 5組；每組 10只 雌 、 雄各半 。 試驗前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察 14天 ， 進行大體解剖觀察 ， 如有改變 病理檢查 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 LD50試驗 指動物單次大劑量給藥或在 24小時內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后 ， 動物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng) ， 但是又不引起動物死亡的最大劑量 動物：小鼠 、 大鼠 、 犬等 動物數(shù)：小動物 20只；大動物 4只 雌 、 雄各半 。 試驗前動物應(yīng)注意禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察 14天 ， 進行大體解剖觀察 ， 如有改變 病理檢查 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 最大耐受量試驗 該試驗多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 指藥物以最高濃度和最大容積的給藥 ， 劑量可能并未達到最大耐受的劑量 ， 所以該劑量被稱為最大給藥量 。 具體要求可參照最大耐受量試驗 。 低毒藥物 ， 口服給藥： 5g（ 或 ml） /kg 動物數(shù)一般 ≥ 5只 ， 大鼠禁食一夜 ， 小鼠禁食 4－ 6小時 ，觀察 14天 ， 如無死亡 ， 則無必要進行更高劑量 如動物在 5g/kg出現(xiàn)死亡 ， 可選擇較低劑量 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 最大給藥量試驗 限量試驗 長期 （ 重復給藥 ） 毒性 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 長毒 ? 觀察動物在給予超過臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周期（ 34倍以上）的情況下所出現(xiàn)的毒性反應(yīng) ? 設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等 ? 預測臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，減少臨床可能的風險 ? 為臨床試驗初始劑量和指標的選擇等提供重要參數(shù) 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 長毒 長期毒性研究目的 ? 通常長毒始于主要藥效、安全藥理、單次給藥毒性、初步藥代動力學（如果已經(jīng)可獲得）等試驗之后 ? 了解臨床適應(yīng)證和用藥特點對合理設(shè)置給藥方案也是不可缺少的 ? 治療還是輔助治療藥物 ? 根據(jù)藥物特點，考慮動物的選擇 ? 有些藥物側(cè)重比較毒理學的研究，如新的劑型、改變酸根或堿基、改變給藥途徑等。 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 長毒 試驗方案設(shè)計 基本原則 l 動物的種類 常用大鼠和犬或敏感動物。創(chuàng)新藥一般 2種以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（種屬特異性可特殊） l 動物的年齡與數(shù)量 大鼠試驗 3月內(nèi)： 68周齡； 3月： 56周齡 犬：一般選用性成熟的 ， 610月 ；猴： 根據(jù)試驗周期長短確定每組動物數(shù) 。 原則： 試驗結(jié)束時小動物每組動物數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計學要求； 大動物的數(shù)應(yīng)滿足毒理學評價要求； 一般大鼠為 1030只 ， 雌雄各半；犬 、 猴至少雌 、 雄各 3只；毒性大 、 周期長數(shù)量應(yīng)增加 ， 考慮恢復期數(shù)量 。 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 長毒 試驗方案設(shè)計 試驗動物 ? 給藥時間與頻率 臨床給藥周期的 34倍。反復、長期或植入的藥， 按最長給藥時間，即嚙齒 — 6月；非嚙齒 — 9月 連續(xù)給藥、周期短 每天給藥； 1個月 6天 /周 每天給藥時間應(yīng)一致 保證動物攝入量的準確性 中藥如給藥體積大 ， 可將藥物分成 2次 /日 不提倡采用摻食給藥 ， 除非有穩(wěn)定性 、 均一性 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 長毒 試驗方案設(shè)計 給藥方案 ? 給藥途經(jīng) 擬訂的臨床給藥途徑 替代途徑 ? 給藥劑量與容積 給藥劑量應(yīng)根據(jù)不同毒性的試驗要求 根據(jù)動物體重增長調(diào)整 給藥容積不宜過大 ， 大鼠 ip 1ml/100g； iv 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 長毒 試驗方案設(shè)計 給藥方案 ? 給藥劑量 一般 3個給藥劑量組 毒性較大 ， 安全范圍較窄：考慮 3組 原則： 高劑量 動物應(yīng)出現(xiàn)毒性和個別死亡（ 20%） 低劑量 等于或略高于有效劑量 ， 無毒性 中劑量 介于以上兩者之間 ， 輕微毒性 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 長毒 試驗方案設(shè)計 給藥方案 ? 對照組的設(shè)置 通常給藥組和對照組的動物數(shù)應(yīng)基本相等 對照組可根據(jù)試驗方案的具體要求和研究目的設(shè)立 陰性對照組 、 溶媒對照組 、 假手術(shù)對照組 ? 觀察指標 全面 、 針對特點 一般體征 、 飲食 、 體重變化；血尿常規(guī) 、 血液及血液生化指標 、 心電圖 ， 臟器 /體重系數(shù) 、 重要組織器官的肉眼和病理組織學觀察 、 死亡情況 。 應(yīng)記錄毒性癥狀出現(xiàn) 、 減輕或消失的時間 。 體重和進食量每周測 12次 。 周期 3月的 ， 1/3動物檢查中期主要指標； 如發(fā)現(xiàn)異?？蛇m當增加檢查次數(shù) 。 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 長毒 試驗方案設(shè)計 給藥方案 毒物代謝動力學 （ TK） 試驗考慮要點 ? 藥物代謝動力學研究在毒理學研究中的延伸 。 ? 評價藥物的全身暴露 （ Exposure） 狀態(tài) ? 結(jié)合于長期毒性試驗 ， 測定 AUC、 Cmax 和 Ct 通過了解藥物暴露時與毒性劑量和時間的關(guān)系： ? 評價毒理學的發(fā)現(xiàn)和這些發(fā)現(xiàn)與臨床安全的相關(guān)性； ? 結(jié)合毒性發(fā)現(xiàn) ， 為進一步的臨床前毒性試驗設(shè)計提供信息； ? 評價動物的耐受量 ， 有助于解釋不同動物種類 、 劑量和性別之間毒性的差異 。 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 毒代 試驗方案設(shè)計 給藥方案 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 致突變 致突變（遺傳毒性） 致突變 （ 遺傳毒性 ） ? 目前建立的遺傳毒性試驗是研究機體遺傳物質(zhì)受外源性化學物質(zhì)或其它環(huán)境因素作用時對有機體產(chǎn)生的遺傳毒性作用 。 ? 該研究方法不適用于生物制品 。 這些物質(zhì)不會直接與 DNA或其它染色體發(fā)生相互作用 。 ? 遺傳毒性試驗包括體外和體內(nèi)檢測系統(tǒng) 。 兩者應(yīng)結(jié)合進行研究 。 ? 體外檢測系統(tǒng)包括細菌回復突變 、 微核試驗 、哺乳動物細胞染色體畸變等；體內(nèi)試驗包括骨髓微核試驗 、 顯性致死試驗等 。 二、 申報資料的基本要求 毒理 致突變 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 生殖毒性 生殖毒性試驗 生殖毒性試驗 ? 評價藥物對哺乳動物生殖的影響 ， 推測對人可能的生殖毒性 ? 研究分為三段 I段 （ 一般生殖毒性 ） ： 是評價對成年動物生育力和早期胚胎發(fā)育影響 ， 評價藥物對配子成熟 ， 交配行為 、 受孕 、 胚胎著床前和著床的影響 II段 （ 致畸敏感期毒性 ） ： 即妊娠動物在胚胎器官形成期給藥 ，評價藥物對親體 、 胚胎 、 胎仔發(fā)育影響 III段 （ 圍產(chǎn)期毒性 ） ： 在妊娠動物分娩前后給藥 ， 評價胎仔出生前后的發(fā)育和孕鼠從妊娠后期至斷奶期間給藥對妊娠 、 分娩 、 哺乳 、 胚胎 、 胎仔發(fā)育的影響 。 ? 根據(jù)臨床用藥次數(shù) 、 適應(yīng)證和擬用人群決定是否進行該試驗 ? 創(chuàng)新藥 ， 一般可在申報臨床研究前先提供 II段試驗 ? 對于可能只給一次或終身一次 （ 如診斷或外科手術(shù) ） 的藥 ， 重復給藥研究也許是不必要的 。 在較高劑量下 ， 縮短處理期似乎更合適 。 二、 申報資料的基本要求 毒理 生殖毒性 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 致癌性 致癌性試驗 致癌試驗 ? 檢測受試藥物對動物的潛在致瘤性 ? 藥物是否進行該試驗