【正文】 可列在每項(xiàng)試驗(yàn)文字之后 可列于正文中 從審評的角度 ， 可能放在正文中更便于本專業(yè)的審評者審閱 ， 而整理于每項(xiàng)試驗(yàn)文字總結(jié)資料之后則利于其他專業(yè)審評人員的查閱 二、 申報(bào)資料的基本要求 資料整理 藥理毒理 三、問題與對策 ? 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的整體思路 ? 主要藥效 ? 一般（安全性）藥理學(xué) ? 急性毒性 ? 藥代動力學(xué) ? 重復(fù)給藥毒性（長期毒性） ? 特殊毒性（遺傳、生殖、致癌） ? 其它（刺激性、過敏性、光敏性等） 三、問題與對策 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的整體思路 ? 新藥的 評價(jià)是一系統(tǒng)工程 各專業(yè)密切配合、整體安排 階段分析，及時(shí)調(diào)整和修改方案。 這些物質(zhì)不會直接與 DNA或其它染色體發(fā)生相互作用 。 試驗(yàn)前動物應(yīng)注意禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察 14天 ， 進(jìn)行大體解剖觀察 ， 如有改變 病理檢查 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 急毒 最大耐受量試驗(yàn) 該試驗(yàn)多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 指藥物以最高濃度和最大容積的給藥 ， 劑量可能并未達(dá)到最大耐受的劑量 ， 所以該劑量被稱為最大給藥量 。適應(yīng)證原則上應(yīng)同原制劑。 ? 注冊分類 5： 速、緩、控釋制劑應(yīng)與普通制劑（最好為原發(fā)廠家產(chǎn)品）比較單或多次給藥的PK 化藥毒理、藥代研究增加的技術(shù)要求 生物制品 藥理毒理學(xué)研究的 特殊性與考慮要點(diǎn) 二、 申報(bào)資料的基本要求 生物制品 （ 1） 多肽 、 蛋白質(zhì)大分子物質(zhì) （ 2） 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與活性 （ 3） 生產(chǎn)的特殊性 不同的制備方法 （ 4） 質(zhì)量控制的特殊性 （ 5） 種屬的特異性與免疫原性 （ 6） 生物制品無仿制品種 生物制品某些特殊的考慮 基本原則 治療用生物制品涉及面廣 ， 需個(gè)案處理 、 科學(xué)設(shè)計(jì) ， 必要時(shí)與藥審部門溝通 涉及 15項(xiàng)分類 。 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān) 的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 2復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試 驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 特殊情況：注冊分類 15：側(cè)重比較研究 （ 必要時(shí)： PK） 結(jié)合質(zhì)量研究 （ 活性檢測 ） ， 有充分依據(jù)證實(shí) 一致可申請減免研究 。 改變劑型或工藝有不同要求，如引起質(zhì)的改變，應(yīng)比較新制劑和原制劑的藥理毒理。 具體要求可參照最大耐受量試驗(yàn) 。 ? 遺傳毒性試驗(yàn)包括體外和體內(nèi)檢測系統(tǒng) 。 ? 方案設(shè)計(jì)應(yīng)多學(xué)科合作，以防各行其是 藥學(xué) — 物化特性、穩(wěn)定性等 藥理毒理 — 互相關(guān)聯(lián) 臨床 — 適應(yīng)證和臨床專業(yè)知識 三、問題與對策 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 委托試驗(yàn)應(yīng)重視整體要求和銜接 專業(yè)人員的溝通 定期的交流 資料的共享 三、問題與對策 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 例： XX凝膠 三個(gè)委托單位的劑量設(shè)計(jì) 給藥劑量 急毒： 皮膚過敏： 1 g/部位 局部刺激： 1 g/部位 藥效： 7 14 ug/cm2 一般藥理： 35 70 ug/kg 長毒： 70 140 ug/kg 藥代： 7 14 ug/kg 考慮的要素： 模型的選擇 劑量的設(shè)定 指標(biāo)的選擇 結(jié)果的評價(jià) 問題： ? 受試藥物與臨床用藥的工藝不一致 ? 動物的選擇不妥 ? 對照組設(shè)置不合理，如特殊溶劑 ? 劑量組設(shè)置較少，反映不出量效關(guān)系 ? 劑量設(shè)置過高，等于或超過長毒劑量 三、問題與對策 主要藥效學(xué) ? 用藥途徑與臨床可行性的考慮不夠 ? 陽性藥的未顯示作用 ? 觀察指標(biāo)不夠全面 ? 觀察時(shí)間未考慮藥物的特點(diǎn) ? 試驗(yàn)結(jié)果只有圖，無具體數(shù)據(jù) ? 只將數(shù)據(jù)列出，無統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 ? 結(jié)果缺乏分析、討論和專業(yè)人員的評價(jià) 三、問題與對策 主要藥效學(xué) 考慮的要素： 動物選擇盡量同其它試驗(yàn) 劑量設(shè)定參考藥效、毒性 指標(biāo)選擇考慮特點(diǎn)、試驗(yàn)提示 結(jié)果評價(jià)側(cè)重為其它毒性試驗(yàn) 問題： ? 劑量低于藥效學(xué)劑量，高劑量設(shè)置過低 ? 劑量組設(shè)置少 ? 指標(biāo)的變化應(yīng)盡量觀察到其恢復(fù)時(shí)間 ? 可計(jì)量的資料，應(yīng)提供主要數(shù)據(jù)，不能只以圖來代替 ? 麻醉動物應(yīng)注意麻醉劑量，控制麻醉深度 ? 應(yīng)注重分析討論，為毒理試驗(yàn)提供參考 三、問題與對策 一般（安全性）藥理學(xué) 考慮的要素 ： 動物選擇盡量同其它試驗(yàn) 劑量設(shè)定參考藥效、毒性 注意方法學(xué)的要求 問題： ? 與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究的動物不一致 ? 取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)未兼顧吸收 、分布，平衡和消除相， 采樣時(shí)間達(dá)不到要求 ? 生物樣品保存、分析方法交待不清 ? 分析的方法 靈敏度和專一性不夠 ? 給藥途徑和試驗(yàn)劑量設(shè)置不妥 ? 研究內(nèi)容缺項(xiàng) 三、問題與對策 藥代動力學(xué) 考慮的要素： 結(jié)合藥物特點(diǎn)選擇合適的方法 側(cè)重毒性癥狀和發(fā)展過程的觀察 問題： ? 未設(shè)對照組 ? 未交代使用的統(tǒng)計(jì)方法 ? 未詳細(xì)描述動物毒性反應(yīng)和發(fā)生過程 三、問題與對策 急性毒性 問題： ? 劑量設(shè)置不合理 各組劑量均偏低 毒性靶器官和安全范圍？ 各組劑量設(shè)計(jì)均偏高 安全范圍？ 劑距設(shè)計(jì)較寬或較窄 安全范圍？ 僅考慮了臨床人用劑量，忽略了動物藥效 的有效劑量 – 種屬差異 ？ 三、問題與對策 長期毒性 例如 XXX膠囊的長期毒性試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì) 動物 劑量（ mg/kg） 主要藥效學(xué) 大鼠 40 60 80 一般藥理學(xué) 大鼠 40 60 急性毒性 小鼠 412 （ LD50） 長期毒性 大鼠 60 80 ? 給藥途徑與臨床不一致，未說明理由 ? 給藥方法未詳細(xì)說明 特殊劑型和途徑 ? 給藥周期太短，未充分考慮疾病的特點(diǎn)和臨床用藥特點(diǎn) ? 觀察指標(biāo)未結(jié)合已有的試驗(yàn)提示或缺乏 針對性指標(biāo) ? 對關(guān)鍵的病理檢查不重視，報(bào)告不詳細(xì) ? 對發(fā)現(xiàn)的改變無專業(yè)和科學(xué)分析與結(jié)論 三、問題與對策 長期毒性 劑量設(shè)計(jì)思路： 兼顧藥效、藥代，考慮已有毒性研究數(shù)據(jù) 一般原則： 參考藥效有效劑量 考慮藥物毒性情況 低劑量安全、高劑量出現(xiàn)毒性 LD50： 1/ 1/50、 1/100 MTD： 1/ 1/10 三、問題與對策 長期毒性 毒理結(jié)果的評價(jià)考慮原則 ? 評價(jià)要求 具備毒理學(xué)研究的基本知識和資格研究人員 結(jié)合藥效和其它研究結(jié)果和臨床適應(yīng)證 ， 說明確定無反應(yīng)劑量 、 中毒劑量和反應(yīng)及靶器官的依據(jù)；分析中毒的可逆程度和是否存在延遲性毒性 。 文字項(xiàng)目排列順序 （ ICH） 藥理學(xué)研究部分 ? 小結(jié) ? 主要藥效學(xué)：體外試驗(yàn) 、 體內(nèi)試驗(yàn) ? 一般 （ 安全 ） 藥理學(xué) ? 藥效方面的藥物相互作用 ? 藥物作用機(jī)制 ? 討論與結(jié)論 二、 申報(bào)資料的基本要求 資料整理 藥理毒理 毒理學(xué)研究部分： ? 小結(jié) ? 單劑量毒性 (按種屬 、 途徑排列 ) ? 安全性藥理 ? 重復(fù)劑量毒性 (按種屬 、 途徑 、 持續(xù)時(shí)間排列 ， 包括 TK) ? 遺傳毒性 ? 致癌性 (包括 TK) ? 生殖毒性 (包括 TK) ? 年輕動物試驗(yàn) ? 局部耐受性 ? 其它毒性試驗(yàn) ? 討論和結(jié)論 二、 申報(bào)資料的基本要求 資料整理 藥理毒理 各試驗(yàn)不同的動物種類排列可參考以下順序： ? 對藥物最敏感的動物 ? 小鼠 、 大鼠 、 倉鼠 、 其它嚙齒類 ? 兔 、 犬 、 非靈長類 ? 其它非嚙齒類 ? 哺乳類 ? 非哺乳類 如果涉及不同給藥途徑 ， 可參考以下排列順序： 臨床擬用途徑 、 口服 、 靜脈 、 肌肉 、 腹腔 、 皮下 、 吸入 、 局部及其它途徑 二、 申報(bào)資料的基本要求 資料整理 藥理毒理 表與圖排列順序 表格或圖能更簡明地表達(dá)信息 ， 并提供給其他學(xué)科人員審評時(shí)更簡便的查閱和直觀的了解 。 ? 該研究方法不適用于生物制品 。 試驗(yàn)前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察 14天 ， 進(jìn)行大體解剖觀察 ， 如有改變 病理檢查 二、 申報(bào)資料的基本要求