【正文】 殖毒性 生殖毒性試驗 生殖毒性試驗 ? 評價藥物對哺乳動物生殖的影響 ， 推測對人可能的生殖毒性 ? 研究分為三段 I段 （ 一般生殖毒性 ） ： 是評價對成年動物生育力和早期胚胎發(fā)育影響 ， 評價藥物對配子成熟 ， 交配行為 、 受孕 、 胚胎著床前和著床的影響 II段 （ 致畸敏感期毒性 ） ： 即妊娠動物在胚胎器官形成期給藥 ，評價藥物對親體 、 胚胎 、 胎仔發(fā)育影響 III段 （ 圍產(chǎn)期毒性 ） ： 在妊娠動物分娩前后給藥 ， 評價胎仔出生前后的發(fā)育和孕鼠從妊娠后期至斷奶期間給藥對妊娠 、 分娩 、 哺乳 、 胚胎 、 胎仔發(fā)育的影響 。 在較高劑量下 ， 縮短處理期似乎更合適 。 如： 藥物擬用于非腫瘤病人的輔助治療或非癌癥疾病的重復(fù)給藥使用 臨床連續(xù)給藥時間大于 6個月應(yīng)進(jìn)行該試驗 治療慢性和復(fù)發(fā)性疾病而經(jīng)常間斷使用藥物 有明確遺傳毒性的化合物； 其構(gòu)效關(guān)系提示有潛在的致癌性的藥物 在連續(xù)重復(fù)給藥的毒性試驗中有癌前期病變的證據(jù) 重復(fù)給藥滯留的母體化合物或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致局部組織或病生理改變 較長時間接觸的藥物，如緩慢釋放藥物也應(yīng)考慮進(jìn)行該試驗 內(nèi)源性肽類、蛋白質(zhì)是否需要進(jìn)行該研究需作特殊考慮 超生理水平 二、 申報資料的基本要求 毒理 致癌性 ? 以下情況進(jìn)行致癌試驗尤為重要： 1） 產(chǎn)生的生物學(xué)作用與天然產(chǎn)物明顯不同； 2） 由于修飾導(dǎo)致產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物相比有明顯不同； 3） 在人體局部或全身的濃度 （ 即藥理學(xué)水平 ） 明顯增加 。 單次或多次給藥的刺激性試驗 可結(jié)合在長毒性研究中觀察 ， 而不需要單獨(dú)進(jìn)行 模擬臨床給藥方式 ， 如靜脈點(diǎn)滴或靜推 ， 注意給藥 容積和速度 白色家兔為常用的動物 。 必要時行恢復(fù)期觀察 二、 申報資料的基本要求 毒理 刺激性試驗 ? 過敏試驗 全身過敏：白色豚鼠 陽性對照藥： 10％ 人血白蛋白或新鮮 蛋清 皮膚過敏：白色豚鼠 陽性對照藥： 2， 4－二硝基氯代苯 1％ 致敏濃度 ％ 激發(fā)濃度 二、 申報資料的基本要求 毒理 過敏試驗 資料的整理 二、 申報資料的基本要求 二、申報資料的基本要求 資料整理 藥理毒理綜述 簡述品種分類依據(jù)、適應(yīng)證、結(jié)構(gòu)類型、藥理特點(diǎn)、作用機(jī)理、劑型和給藥方案，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀。對有重要意義的指標(biāo)改變應(yīng)詳述。 可列在每項試驗文字之后 可列于正文中 從審評的角度 ， 可能放在正文中更便于本專業(yè)的審評者審閱 ， 而整理于每項試驗文字總結(jié)資料之后則利于其他專業(yè)審評人員的查閱 二、 申報資料的基本要求 資料整理 藥理毒理 三、問題與對策 ? 試驗設(shè)計的整體思路 ? 主要藥效 ? 一般（安全性）藥理學(xué) ? 急性毒性 ? 藥代動力學(xué) ? 重復(fù)給藥毒性（長期毒性） ? 特殊毒性（遺傳、生殖、致癌） ? 其它（刺激性、過敏性、光敏性等） 三、問題與對策 試驗設(shè)計的整體思路 ? 新藥的 評價是一系統(tǒng)工程 各專業(yè)密切配合、整體安排 階段分析，及時調(diào)整和修改方案。 對于難以判斷的結(jié)果 ， 如不同種類動物毒性反映或靶器官差異 ， 應(yīng)結(jié)合 PK或已知同類化合物的毒性或 PK資料比較分析 ， 推測可能的原因 ， 進(jìn)行利弊的權(quán)衡 ? 分析目的 – 是否與受試藥有關(guān) ? 生物學(xué)與統(tǒng)計學(xué)意義之間的關(guān)系 – 沒有統(tǒng)計學(xué)意義不等于沒有生物學(xué)意義 – 有統(tǒng)計學(xué)意義也不等于有生物學(xué)意義 – 重視個體的結(jié)果分析 三、問題與對策 結(jié)果評價 分析與結(jié)論 ? 注重綜合分析，注意系統(tǒng)性和相關(guān)性分析，專家分析并作出結(jié)論 – 注重癥狀的描述，結(jié)合毒性反應(yīng)重點(diǎn)分析量效關(guān)系 – 綜合考慮觀察指標(biāo)的均數(shù)和個體數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)和生物學(xué)意義 – 注意靶器官毒性相關(guān)指標(biāo)的綜合分析 – 重視臟器組織病理學(xué)檢查及結(jié)果的量化 – 考慮文獻(xiàn)資料和實驗室正常值范圍 ,給藥前結(jié)果 三、問題與對策 結(jié)果評價 ?過敏試驗未設(shè)陽性對照組 ?對溶血試驗出現(xiàn)陽性的結(jié)果應(yīng)說明臨床應(yīng)用如何保證安全性 ?已發(fā)現(xiàn)有致癌、致畸等報道的藥物，應(yīng)有相應(yīng)的試驗研究 ?外用藥物應(yīng)敘述藥物配置和試驗條件 三、問題與對策 其它問題 ? 立題依據(jù)及立項 ? 開發(fā)項目的選擇 ? 特殊劑型 ? 立體異構(gòu)體 ? 基因治療的安全性 ? 中草藥注射劑的開發(fā) ? 中藥有毒藥材的外用制劑 ? 藥代和毒代的重要性 ? 重視說明書的書寫 三、問題與對策 特殊的 常見問題 創(chuàng)新藥：階段評價，及時調(diào)整研究方向 注意國外臨床研究的發(fā)現(xiàn)和評價 明確改劑型目的、考慮臨床和安全要求 藥效的支持 改變途徑或劑量應(yīng)考慮安全性評價 仿制藥：動態(tài)跟蹤上市后報道 注意與被仿制產(chǎn)品的不同之處 仿制產(chǎn)品注意新老產(chǎn)品比較后的優(yōu)選 復(fù)方藥：結(jié)合臨床合理組方；重視基礎(chǔ)研究 三、問題與對策 立題依據(jù)及立項 復(fù)方制劑的研究與開發(fā)目的： ? 藥效作用的互補(bǔ) ， 如多數(shù)的復(fù)方抗感冒藥 ， 包括解熱鎮(zhèn)痛和抗過敏藥等； ? 藥效作用的協(xié)同或相加 ， 達(dá)到增加療效的作用 ，如磺胺與磺胺增效劑； ? 增加病人的用藥依從性 ， 如多種維生素或礦物質(zhì)的復(fù)方制劑； ? 增加藥物的協(xié)同作用 ， 降低藥物的毒性 ， 如雙氫可待因與對乙酰氨基酚的復(fù)方制劑 。 應(yīng)根據(jù)異構(gòu)體的情況，考慮以下對比試驗： 藥代：體內(nèi)相互轉(zhuǎn)化、分布；每一異構(gòu)體的藥代行為 （結(jié)合 I期臨床），注意代謝產(chǎn)物的毒性和藥效 藥效：單一對映體的藥效強(qiáng)度、選擇性、最大效應(yīng) 毒性：通常僅進(jìn)行外消旋體毒理研究。 三、問題與對策 基因治療 開發(fā)中草藥注射劑應(yīng)注意的問題 1 從臨床需要，權(quán)衡利弊，評價科學(xué)選題依據(jù) 有效成分、雜質(zhì)的情況 治療的疾病、用藥人群、用藥期 2 重視臨床前動物試驗的提示 長期毒性試驗 寒戰(zhàn)、流涎等 過敏試驗 可疑陽性，用更靈敏的方法 溶血試驗 皂甙類物質(zhì) 3 重視藥學(xué)的源頭工作 4 跟蹤文獻(xiàn)資料，重視臨床不良反應(yīng) 5 注重說明書的書寫 三、問題與對策 中藥注射劑 中藥有毒藥材的制劑開發(fā) 劇毒藥材組方增加 抗腫瘤藥物 以毒性攻毒的誤區(qū) 缺乏安全劑量范圍 利弊權(quán)衡的概念 中藥藥材、炮制對安全性的影響 三、問題與對策 有毒藥材 藥代和毒代的重要性 改劑型的依據(jù) 替代途徑的比較 改變給藥途徑的依據(jù) 吸收、分布、轉(zhuǎn)化、代謝對毒性的影響 對毒性和 /或靶器官的解釋和確定 三、問題與對策 藥代和毒代 重視說明書的書寫 ? 側(cè)重臨床藥理作用 ? 與臨床相關(guān)的動物藥理毒理 研究結(jié)果 ? 提供臨床無法短時間獲得的 特殊毒理研究資料 三、問題與對策 說明書 四、 新藥評價 的基本思路 注重 申報資料的完整性、科學(xué)性和綜合評價 ? 對申報資料的審查 申報資料的完整性 實驗設(shè)計方 案和評價 的 科學(xué)性、 合理性 ? 對新藥本身的評價 結(jié)合同類藥物和臨床適應(yīng)證， 分析 藥物 作用特點(diǎn) 根據(jù)試驗結(jié)果，為 臨床 研究 安全 、 有效 提供 參考 綜合進(jìn)行 利弊權(quán)衡 , 預(yù)測 臨床 使用的風(fēng)險和前景 四 新藥評價的基本思路 注重綜合評價 ? 了解臨床適應(yīng)證：病 /生理、用藥人群、病程、與臨床現(xiàn)有藥物比較的特點(diǎn)。 四 新藥評價的基本思路 藥理毒理審評思路（從創(chuàng)新藥角度） ? 藥物無明顯特點(diǎn) 安全、療效、順應(yīng)性等 ? 立題依據(jù) 不成立（如增效，減毒，速效） ? 組方不合理 ，毒性方面出現(xiàn)新問題 ? 缺乏從專業(yè)角度的利弊權(quán)衡 可能增加臨床試驗病人的危險性（劑量接近 或倒置） 需長期使用，毒性較大，已有藥物可替代 療效無明顯優(yōu)勢且病人順應(yīng)性差（如注射給 藥），如輕癥、慢性病 高新技術(shù)，但價值小，且潛在危險性 四 新藥評價的基本思路 總體評價存在的問題 結(jié)合藥學(xué)、藥理毒理的評價 結(jié)合臨床適應(yīng)證和疾病的特點(diǎn) 結(jié)合臨床用藥方式、劑量和時間 結(jié)合藥物的代謝特點(diǎn) 結(jié)合用藥人群的狀況 結(jié)合臨床安全范圍和嚴(yán)重不良反應(yīng) 四 新藥評價的基本思路 結(jié)合多學(xué)科考慮 謝謝 通訊聯(lián)系： Tel: 01067102266813（ O) 66932630 (H) E mile : laura407sina . . 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH