【正文】 并癥、婦女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、過(guò)敏史、生活史、治療史、鑒別診斷等方面的要求。納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例，需予剔除。受試者依從性差、發(fā)生嚴(yán)重不良事件、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)、盲法試驗(yàn)中被破盲的個(gè)別病例、自行退出者等均為脫落病例，統(tǒng)計(jì)分析時(shí)應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況處理，如發(fā)生不良反應(yīng)者應(yīng)計(jì)入不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)；因無(wú)效而自行脫落者應(yīng)計(jì)入療效分析；不能完成整個(gè)療程者，是否判為脫落，應(yīng)按試驗(yàn)方案中的規(guī)定處理。若需要2個(gè)或2個(gè)以上給藥方案時(shí)，臨床試驗(yàn)例數(shù)須符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。①對(duì)照原則：為了觀察藥效，避免或減少由于干擾因素所造成的誤差，必須采取對(duì)照的方法。對(duì)照方法根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，選用適宜的對(duì)照方法。若用西醫(yī)病名時(shí)，可選用已知有效中藥或化學(xué)藥對(duì)照。四類新藥應(yīng)以原劑型藥為對(duì)照藥，五類新藥應(yīng)以同類有效藥為對(duì)照藥。隨機(jī)的方法可采用分層隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)、完全隨機(jī)等。Ⅱ期臨床試驗(yàn)原則上實(shí)行雙盲，若無(wú)法實(shí)行應(yīng)陳訴理由。若無(wú)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)制定合理的療效標(biāo)準(zhǔn)，綜合療效評(píng)定一般分為：臨床痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效四級(jí)。若為特殊病種可根據(jù)不同病種分別制定相應(yīng)的療效等級(jí)?？鼓[瘤藥，其近期療效可分為：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展四級(jí)，以完全緩解、部分緩解為有效。療效評(píng)定應(yīng)包括中醫(yī)征候、客觀檢測(cè)指標(biāo)等內(nèi)容。在任何情況下都不能任意降低或提高標(biāo)準(zhǔn)。統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。臨床研究期間若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，承擔(dān)臨床研究的單位須立即采取必要措施保護(hù)受試者安全，并在24小時(shí)內(nèi)向當(dāng)?shù)厥〖?jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局報(bào)告。對(duì)于自覺(jué)癥狀的描述應(yīng)當(dāng)客觀，切勿誘導(dǎo)或暗示，對(duì)于所規(guī)定的客觀指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)按方案規(guī)定的時(shí)點(diǎn)和方法等進(jìn)行檢查。進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性、安全性。3．基本要求（l）臨床研究應(yīng)進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)所需病例數(shù)要符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，試驗(yàn)組一般不少于300例。臨床試驗(yàn)應(yīng)合理設(shè)置對(duì)照組，對(duì)照組例數(shù)不少于治療組例數(shù)的1／3。（2）罕見(jiàn)或特殊病種可說(shuō)明具體情況，申情減少試驗(yàn)例數(shù)。保胎藥與可能影響胎兒及子代發(fā)育的藥，應(yīng)對(duì)嬰兒進(jìn)行全面觀察與隨訪，包括體格和智力發(fā)育等。應(yīng)注意加強(qiáng)對(duì)受試者進(jìn)行依從性監(jiān)督。若無(wú)統(tǒng)一規(guī)定，應(yīng)根據(jù)具體情況制定。4．試驗(yàn)設(shè)計(jì)（1）臨床研究單位臨床試驗(yàn)必須在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局確定的藥品臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)和承擔(dān)單位，并經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)。（2）病例選擇參照Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在原診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上根據(jù)本期試驗(yàn)?zāi)康?，視具體情況適當(dāng)擴(kuò)大受試對(duì)象（如年齡、病期、合并癥、合并用藥等）范圍。（3）給藥方案探索在不同人群中的給藥方案，試驗(yàn)方案可設(shè)計(jì)不同的用藥劑量、次數(shù)和療程。（4）試驗(yàn)方法依據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，設(shè)計(jì)Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案。（5）療效判斷①應(yīng)按現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。注重顯效以上的統(tǒng)計(jì)。若無(wú)臨床痊愈可能，則分為臨床控制、顯效、進(jìn)步、無(wú)效四級(jí)。②療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)須重視規(guī)定療效評(píng)定指標(biāo)參數(shù)。③對(duì)于受試的每個(gè)病例，都應(yīng)嚴(yán)格地按照療效標(biāo)準(zhǔn)，分別加以判定。（6）不良反應(yīng)觀察應(yīng)結(jié)合藥物成分特點(diǎn)，設(shè)計(jì)嚴(yán)密的不良反應(yīng)觀察方案（包括客觀安全性指標(biāo)）；試驗(yàn)中須密切觀察和記錄各種不良反應(yīng)（包括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查），分析原因，作出判斷。對(duì)不良反應(yīng)須認(rèn)真處理并詳細(xì)記錄處理經(jīng)過(guò)及結(jié)果。5．觀察和記錄按照試驗(yàn)方案，制訂周密的病例報(bào)告表，逐項(xiàng)詳細(xì)記錄。（四）Ⅳ期臨床試驗(yàn)1．目的新藥上市后監(jiān)測(cè)。2．適應(yīng)范圍對(duì)于一、二類藥和《新藥審批辦法》規(guī)定的某些三、四類新藥應(yīng)進(jìn)行Ⅳ期臨床試驗(yàn)。一般可不設(shè)對(duì)照組。（3）對(duì)于不良反應(yīng)、禁忌、注意等考察，應(yīng)詳細(xì)記錄不良反應(yīng)的表現(xiàn)（包括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等）并統(tǒng)計(jì)發(fā)生率。罕見(jiàn)或特殊病種，可說(shuō)明具體情況，申請(qǐng)減少試驗(yàn)例數(shù)。臨床試驗(yàn)總結(jié)必須突出中醫(yī)藥特色，客觀、全面、準(zhǔn)確地反映全部試驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果。總結(jié)報(bào)告的主要內(nèi)容應(yīng)包括：題目，摘要，目的，病例選擇，試驗(yàn)方法，療效判斷，一般資料，試驗(yàn)結(jié)果，典型病例，對(duì)剔除、脫落或發(fā)生嚴(yán)重不良事件病例的分析和說(shuō)明，討論，療效和安全性結(jié)論。（二）綜合評(píng)價(jià)在總結(jié)報(bào)告的討論中應(yīng)當(dāng)根據(jù)本次試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)新藥的功能主治、適應(yīng)范圍、給藥方案、療程、療效、安全性、不良反應(yīng)（包括處理方法）、禁忌、注意等作出結(jié)論。附：具體病證的臨床研究的技術(shù)要求參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。臨床試驗(yàn)方案中，如有需要說(shuō)明和解釋的問(wèn)題，可在試驗(yàn)方案后作充分說(shuō)明。一、中藥注射劑的研制應(yīng)根據(jù)臨床急、重癥等用藥需要及療效明顯優(yōu)于其它給藥途徑者為原則。注射劑的小水外、粉針劑、大輸液互相改變，而不改變給藥途徑的屬四類新藥。原劑型上市前、曾按二類新藥技術(shù)要求作過(guò)臨床研究的，新藥臨床試驗(yàn)先按四類新藥要求進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，然后申請(qǐng)?jiān)嚿a(chǎn)，試生產(chǎn)期間需進(jìn)行Ⅳ期臨床試驗(yàn)。四、處方（一）處方應(yīng)體現(xiàn)源于中醫(yī)藥，發(fā)展中醫(yī)藥的原則。處方藥味宜少而精。除復(fù)方中的藥材可以是省、自治區(qū)、直轄市藥品標(biāo)準(zhǔn)外，其它組份必須符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。五、制備工藝（一）制備工藝的研究應(yīng)按《中藥新藥制備工藝研究的技術(shù)要求》進(jìn)行，結(jié)合注射給藥的特點(diǎn)和要求，通過(guò)不同方法的研究比較，選出合理、先進(jìn)的制備工藝。供配制注射液用的原料（有效成分、有效部位）或半成品，在提取、純化過(guò)程中可能引入有害有機(jī)溶劑者，應(yīng)作有害有機(jī)溶劑殘留量檢查。（三）中藥注射劑中如確需要加入附加劑，應(yīng)審慎選擇，并應(yīng)有充分的試驗(yàn)依據(jù)。（四）注射劑的溶劑、容器等均應(yīng)符合藥用要求，制備工藝中與藥物接觸的器具及有關(guān)材料，均不得與藥物發(fā)生反應(yīng)或產(chǎn)生異物。七、臨床按《中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求》中的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。因注射劑給藥途徑的特殊性，所以必須注意各有關(guān)方面的因素，從多個(gè)環(huán)節(jié)全面綜合考慮，尤其應(yīng)對(duì)未測(cè)定部份進(jìn)行深入研究，并提供研究資料。九、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂必須在處方組份固定、理化性質(zhì)研究基本明確、工藝穩(wěn)定的基礎(chǔ)上進(jìn)行。（二）為保證質(zhì)量穩(wěn)定，對(duì)注射劑的組份、半成品、成品均須制訂質(zhì)量控制項(xiàng)目。（三）制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的樣品應(yīng)為中試產(chǎn)品。有關(guān)制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容及項(xiàng)目要求見(jiàn)本技術(shù)要求附件二。十、穩(wěn)定性按《中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求》中的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。反應(yīng)級(jí)刺激反應(yīng)0無(wú)明顯變化1輕度充血，2中度充血，3重度充血，伴有肌肉變性4出現(xiàn)壞死。如各股四頭肌反應(yīng)級(jí)的最高與最低組之差大于2時(shí)，應(yīng)另取2只家兔重新試驗(yàn)。（2）血管刺激性試驗(yàn)（靜脈注射劑需檢查項(xiàng)目）方法：每日給家兔靜脈注射一定量供試品（按臨床用藥量折算），連續(xù)三次后，解剖動(dòng)物血管作病理切片觀察，應(yīng)無(wú)組織變性或壞死等顯著刺激反應(yīng)。將所得紅血球用生理鹽水配成2％的懸液，供試驗(yàn)用。開(kāi)始每隔15分鐘觀察一次，1小時(shí)后，每隔1小時(shí)觀察一次，一般觀察4小時(shí)，如溶液呈透明紅色，即表示溶血，如溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀。 試管編號(hào)1234562％紅細(xì)胞混懸液（ml）2．52．52．52．52．52．5生理鹽水（ml） 2．02．12．22．32．42．5藥液（ml）0．50．40．30．20．1　結(jié)果判斷①一般以0．3ml注射劑（第3管），在2小時(shí)內(nèi)不產(chǎn)生溶血作用者認(rèn)為可供注射用。若凝聚物在試管振蕩后又能均勻分散，或?qū)⒛锓旁谳d玻片上，在蓋被片邊緣滴加2滴生理鹽水，在顯微鏡下觀察，凝聚紅細(xì)胞能被沖散者為假凝聚，供試品可供臨床應(yīng)用，若凝聚物不被播散或在玻片上不被沖散者為真凝聚，供試品不宜供臨床使用。按中藥《命名原則要求》制定。2．處方按《辦法》附件《質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求》列出。4．性狀應(yīng)描述注射劑的物理性狀如顏色、狀態(tài)等。5．鑒別通過(guò)對(duì)注射劑內(nèi)各藥味的主要成分的鑒別試驗(yàn)研究，選定專屬、靈敏、快速、簡(jiǎn)便、重現(xiàn)性好的方法作為鑒別項(xiàng)目，能鑒別處方藥味的特征圖譜也可選用。處方各組分的鑒別，原則上均應(yīng)列為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目。并根據(jù)不同給藥方法的要求，還應(yīng)對(duì)以下項(xiàng)目進(jìn)行相關(guān)的研究考察。1個(gè)色號(hào)，或經(jīng)研究制訂出可行的檢查方法及標(biāo)準(zhǔn)。但同一品種的PH值允許差異范圍應(yīng)不超過(guò)2．0．（3）蛋白質(zhì) 取注射液lml，加新配制的30％磺基水楊酸試液lml，混合放置5分鐘，不得出現(xiàn)渾濁。（4）鞣質(zhì) 取注射液lml，加新配制的含1％雞蛋清的生理鹽水5ml，放置10分鐘，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。含有聚山梨脂、聚乙二醇及含聚氧乙烯基物質(zhì)的注射液，雖有鞣質(zhì)也不產(chǎn)生沉淀，對(duì)這類注射液應(yīng)取未加輔料前的半成品進(jìn)行檢查。（6）砷鹽 按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查，暫定不得過(guò)百萬(wàn)分之二。（8）鉀離子精鎂?芰咳∽⑸湟?ml，蒸干，先用小火熾灼至炭化，再在 500～600℃熾灼至完全炭化，加 6％醋酸使溶解，置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，混勻，精密量取lml，置10ml納氏比色管中，加堿性甲醛溶液（取甲醛溶液，用0．lmol／L氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至8．0～9．0）12滴，3％乙二胺四醋酸鈉溶液2滴，3％四苯硼酸鈉溶液0．5ml，加水至10ml，作為供試品管。取供試品管和對(duì)照品管進(jìn)行目測(cè)比濁，供試品管不得更濁。（9）樹(shù)脂 取注射液5ml，加鹽酸1滴，放置30分鐘，應(yīng)無(wú)樹(shù)脂狀物析出。（10）熾灼殘?jiān)?按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查，應(yīng)不得過(guò) 1．5％（g／ml）。（12）異常毒性 有可能產(chǎn)生異常毒性的品種，可按《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版方法檢查異常毒性，應(yīng)符合規(guī)定。（14）刺激性試驗(yàn) 有可能產(chǎn)生肌肉或血管刺激性的品種，可按本技術(shù)要求附件一《有關(guān)安全性試驗(yàn)項(xiàng)目及要求》有關(guān)刺激性試驗(yàn)項(xiàng)進(jìn)行試驗(yàn)。16）總固體量測(cè)定 精密量取注射液10ml，置于恒重的蒸發(fā)皿中，于水浴上蒸干后，在105℃干燥3小時(shí)，移置干燥器中冷卻30分鐘，迅速稱定重量。7．含量測(cè)定（1）以有效部位為組份配制的注射劑應(yīng)根據(jù)有效部位的理化性質(zhì)，研究其單一成分或指標(biāo)成分和該有效部位的含量測(cè)定方法，選擇重現(xiàn)性好的方法，并應(yīng)作方法學(xué)考察試驗(yàn)。調(diào)節(jié)滲透壓等的附加劑應(yīng)按實(shí)際加入量扣除，不應(yīng)計(jì)算在內(nèi)。應(yīng)將總固體量、有效部位量和某單一成分量均列為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目。所測(cè)定成分的總含量應(yīng)不低于總固體量的20％（靜脈用不少于25％）。（3）以有效成分或有效部位為組份的注射劑含量均以標(biāo)示量的上下限范圍表示；以藥材為組份的注射劑含量以限量表示。（5）對(duì)含量測(cè)定方法的研究除理化方法外，也可采用生物測(cè)定法或其它方法。（7）組份中的凈藥材及相應(yīng)的半成品，其含測(cè)成分量均應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)，使與成品的含量測(cè)定相適應(yīng)，用數(shù)據(jù)列出三者關(guān)系，必要時(shí)三者均應(yīng)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目，以保證處方的準(zhǔn)確性及成品的質(zhì)量穩(wěn)定。8．功能與主治、用法與用量、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)等，均根據(jù)該藥的臨床研究結(jié)果制定。10．貯藏除應(yīng)遮光貯存外，并應(yīng)根據(jù)該注射劑所含成分的特性，研究制訂貯存條件。12．有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的書(shū)寫(xiě)格式，均參照《中國(guó)藥典》