【正文】 效 、 毒性試驗(yàn)一致 ? 盡量在清醒狀態(tài)下 ? 口服給藥不宜用兔等食草動(dòng)物 藥代研究資料 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 ?藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型 ?主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)：藥 時(shí)曲線、藥 時(shí)曲線下面積（ AUC）、 吸收速度（ Ka）、 最高血藥濃度（ Cmax）、 達(dá)峰時(shí)間（ Tmax）、 半衰期（ t1/2）、表觀分布容積（ V）、 總清除率（ CLs）、 消除速度（ Ke） 等 ?藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄 (ADME)特征 ?蛋白結(jié)合或藥物的相互影響 ?口服制劑 生物利用度研究 藥代研究資料 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 生物樣品研究與分析的基本要求 靈敏度：至少能檢測(cè)出 3— 5個(gè)半衰期的血藥濃度 或能檢測(cè)出 Cmax 的 1/10— 1/20 濃度 專一性：內(nèi)源性物質(zhì)和代謝物不應(yīng)干擾樣品測(cè)定 能證明所測(cè)藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物 精密度：日內(nèi)和日間的變異系數(shù) （ RSD〈 10%） 回收率：藥物的生物樣品回收率 70% 標(biāo)準(zhǔn)曲線：分別制備藥物在血、尿、糞、膽汁及組織勻 漿中的標(biāo)準(zhǔn)曲線，求出相關(guān)系數(shù)。 符合統(tǒng)計(jì)要求 ？ 給藥途徑： 臨床給藥途徑 試驗(yàn)對(duì)照： 觀察時(shí)間： 714天大體解剖 如有改變 病理 結(jié)果與評(píng)價(jià)： 描述動(dòng)物單次大劑量給藥或在 24小時(shí)內(nèi)接受多次大劑量給藥后 ， 在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng) ， 發(fā)生 、 發(fā)展過(guò)程 。 試驗(yàn)前禁食 給藥途徑： 臨床給藥途徑 試驗(yàn)對(duì)照： 觀察時(shí)間： 14天 ， 大體解剖 如有改變 病理檢查 結(jié)果與評(píng)價(jià)： 描述動(dòng)物出現(xiàn)與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng) 、 發(fā)生發(fā)展過(guò)程 。 提供動(dòng)物單次給藥后引起 50％動(dòng)物死亡的劑量 。 有重要意義的指標(biāo) ， 如體重 、 臟器 系數(shù) 、 食物消耗 、 血 、 尿常規(guī)和生化指標(biāo) 、 心電 圖 、 大體和組織病理檢查等結(jié)果應(yīng)詳述與評(píng)價(jià) 中藥評(píng)價(jià)需結(jié)合組方 ， 尤其對(duì)于有潛在危險(xiǎn) 性的藥材應(yīng)綜合分析 長(zhǎng)期毒性資料小結(jié) 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 ?劑量設(shè)臵未交代設(shè)計(jì)思路 ?特殊給藥途徑未詳細(xì)描述給藥方法 ?使用替代途徑未說(shuō)明理由與依據(jù) ?未說(shuō)明給藥周期設(shè)計(jì)的依據(jù) ?忽視了針對(duì)性指標(biāo)的設(shè)立 ?改構(gòu) /劑型 /途徑 /復(fù)方等，未說(shuō)明優(yōu)越性 ?對(duì)關(guān)鍵的病理檢查不重視，報(bào)告不詳細(xì) ?結(jié)果缺乏專業(yè)和科學(xué)分析結(jié)論 長(zhǎng)期毒性資料問(wèn)題 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 非臨床概述 過(guò)敏性、溶血性、刺激性 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 （中 24/化 21） 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 ? 不同劑型 、 途徑 過(guò)敏試驗(yàn) 刺激性試驗(yàn) 溶血試驗(yàn) 光敏試驗(yàn) 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 可結(jié)合于長(zhǎng)毒 (資料可從中整理出） 試驗(yàn)主要步驟： 動(dòng)物與數(shù)量： 白色家兔，每組一般 3只以上 劑量設(shè)臵： 提供依據(jù) 試驗(yàn)對(duì)照： 陰性對(duì)照 給藥次數(shù)： 單次或多次 給藥途徑： 擬臨床給藥方式 給藥容積： 根據(jù)試驗(yàn)部位 給藥速度： iv 、 id 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 刺激性試驗(yàn)資料 觀察時(shí)間： 一次或多次 觀察指標(biāo)： 局部及周圍組織肉眼與病理檢查 結(jié)果： 描述刺激的反應(yīng)程度，并進(jìn)行評(píng)分 必要時(shí)恢復(fù)期觀察結(jié)果 評(píng)價(jià)與結(jié)論： 評(píng)價(jià)對(duì)血管、肌肉、皮膚、黏膜等部位給予受試物后，對(duì)局部產(chǎn)生的可逆性的或不可逆性的影響或損傷。 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 過(guò)敏試驗(yàn)資料 ? 試管法（最常用） ? 分光光度法 ? 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)法：體外 /體內(nèi) 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 溶血試驗(yàn)資料 試驗(yàn)方法： 選擇考慮 藥物濃度： 選擇依據(jù) 試驗(yàn)對(duì)照： 陰性對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照（視情況） 試驗(yàn)材料： 細(xì)胞來(lái)源、懸液制備 觀察時(shí)間： 23 小時(shí) 觀察指標(biāo)： 溶血、凝聚 判斷標(biāo)準(zhǔn)： 第 3管在 23小時(shí)內(nèi)無(wú)溶血 合格 凝聚 判定真 /假 結(jié)果： 有無(wú)溶血或凝聚；如出現(xiàn)，為第幾管并描述 評(píng)價(jià)與結(jié)論： 評(píng)價(jià)制劑是否合格。陽(yáng)性結(jié)果 基因突變、果蠅試驗(yàn) 結(jié)論： 對(duì)是否產(chǎn)生的微生物突變進(jìn)行評(píng)價(jià) 致突變（遺傳毒性）試驗(yàn)資料 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn) 對(duì)照藥： 空白、溶劑、陽(yáng)性、 S9 細(xì)胞： 名稱、來(lái)源 CHL 藥物濃度： 3組，高 50%細(xì)胞抑制 代謝活化劑： S9 試驗(yàn)方法： 預(yù)處理、細(xì)胞收獲、鏡檢 結(jié)果判定： 依據(jù)、統(tǒng)計(jì)、染色體畸變率 /類型陽(yáng)性結(jié)果 顯性致死 /精原細(xì)胞試驗(yàn) 結(jié)論： 對(duì)是否產(chǎn)生染色體畸變進(jìn)行評(píng)價(jià) 致突變（遺傳毒性）試驗(yàn)資料 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 嚙齒類動(dòng)物微核試驗(yàn)： 對(duì)照藥： 陽(yáng)性對(duì)照、陰性對(duì)照 動(dòng)物： 來(lái)源、種屬、品系、合格證、體重、 性別、年齡、飼養(yǎng)條件、每組動(dòng)物數(shù) 給藥： 途徑、劑量、次數(shù)和時(shí)間間隔 試驗(yàn)方法： 骨髓采樣時(shí)間、標(biāo)本制作、鏡檢 結(jié)果判定： 依據(jù)、微核率、統(tǒng)計(jì)、重復(fù)性 陽(yáng)性結(jié)果 —— USD、 SOS試驗(yàn) 結(jié)論： 評(píng)價(jià)是否產(chǎn)生微核率增加、劑量關(guān)系 致突變（遺傳毒性）試驗(yàn)資料 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 ?體外和體內(nèi)試驗(yàn)應(yīng)結(jié)合進(jìn)行研究 體外檢測(cè)系統(tǒng)不適于某些藥物 發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果應(yīng)重復(fù)試驗(yàn)或增加其他試驗(yàn) ? 結(jié)果的評(píng)價(jià) 結(jié)合同類結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品 分析出現(xiàn)的陽(yáng)性結(jié)果 提出可能需要進(jìn)行的其他研究 ， 如致癌 應(yīng)注意的問(wèn)題 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 非臨床概述 生殖毒性 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 ?生殖毒性試驗(yàn)資料 臨床癥狀、體重和攝食；雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等；雄性生育力 對(duì)孕期和胚胎的影響，評(píng)價(jià)胚胎毒性和潛在致畸性 對(duì)子代動(dòng)物的影響 一般生殖毒性 I段 致畸敏感期毒性 II段 圍產(chǎn)期毒性 III段 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 生殖毒性資料 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 對(duì)照藥： 陰性對(duì)照、必要 陽(yáng)性對(duì)照 動(dòng)物： 來(lái)源、種屬、品系、合格證、體重、 性別、年齡、飼養(yǎng)條件、每組動(dòng)物數(shù) 給藥： 途徑、劑量、次數(shù)、起始時(shí)間與間隔 指標(biāo)： 觀察樣本、列表 結(jié)果判定： 依據(jù)、統(tǒng)計(jì)、發(fā)生率、評(píng)價(jià) 結(jié)論： 分別對(duì)動(dòng)物的 IIII段的生殖發(fā)育影響總結(jié)包括生殖細(xì)胞（精子與卵子）、交配、受精、合子形成與植入、胚胎形成和發(fā)育，分娩和哺乳等 非臨床概述 致癌性 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 短期 致癌試驗(yàn) 長(zhǎng)期致癌試驗(yàn) 除了創(chuàng)新藥，一般不涉及該資料 是否進(jìn)行應(yīng)在獲得一定的相關(guān)信息后才能確定，目的是檢測(cè)受試藥物對(duì)動(dòng)物的潛在致瘤性，以下情況應(yīng)考慮： 非腫瘤病人的重復(fù)給藥 臨床連續(xù)給藥時(shí)間大于 6個(gè)月 治療慢性和復(fù)發(fā)性疾病而經(jīng)常間斷使用藥物 有明確遺傳毒性的化合物 其構(gòu)效關(guān)系提示有潛在的致癌性的藥物 連續(xù)重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)中有癌前期病變證據(jù) 重復(fù)給藥滯留的母體化合物或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致局 部組織或病生理改變 致癌試驗(yàn)資料 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 非臨床概述 依賴性 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 ?藥物依賴性試驗(yàn)資料 具有精神神經(jīng)作用的藥物需要提供 ? 身體依賴性試驗(yàn) 鎮(zhèn)痛藥 鎮(zhèn)靜催眠藥 催促試驗(yàn) 誘導(dǎo)試驗(yàn) 自然戒斷試驗(yàn)或替代試驗(yàn) ? 精神依賴性試驗(yàn) 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 ? 多大劑量 /暴露量在動(dòng)物上產(chǎn)生毒性作用 ？ ? 多大劑量 /暴露量在動(dòng)物上未產(chǎn)生毒性作用 ？ ? 所用的動(dòng)物相關(guān)模型是否能預(yù)示人體毒性 ？ ? 毒性反應(yīng)的表現(xiàn)和持續(xù)時(shí)間 ？ ? 單次和多次給藥的作用是否不同 ？ ? 毒性反應(yīng)是否可逆 ？ ? 毒性靶器官或靶系統(tǒng) ？ ? 所表現(xiàn)出的毒性是否是該類化合物可預(yù)期的 ？ 是否產(chǎn)生毒性代謝物 ？ 是否對(duì)毒性產(chǎn)生 適應(yīng)性調(diào)節(jié) ？ 以上答案構(gòu)成了支持起始和后續(xù)臨床研究的毒理學(xué)基礎(chǔ) 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 非臨床概述 復(fù)方制劑中多種成份藥效、 毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 （中無(wú) /化 22） 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 中藥復(fù)方、化藥復(fù)方、中化藥復(fù)方 研究目的闡述 藥效作用的互補(bǔ) 藥效作用的協(xié)同或相加 增加病人的用藥依從性 降低藥物的毒性 復(fù)方制劑資料 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 中藥復(fù)方、化藥復(fù)方、中西藥復(fù)方 組方的合理性、科學(xué)性、可行性 臨床聯(lián)合用藥 參照臨床用藥方案研究 拆方試驗(yàn) 組分、劑量配比依據(jù) 組方對(duì)療效和毒性影響 毒性靶器官是否改變 確定是否需要增加相關(guān)的毒理試驗(yàn)等 根據(jù)結(jié)果評(píng)價(jià)組方必要性和特點(diǎn) 復(fù)方制劑資料 主要內(nèi)容 國(guó)內(nèi)申報(bào)資料的基本要求 結(jié)果評(píng)價(jià) 拆方試驗(yàn)的方法；評(píng)價(jià)最佳組合和配比的結(jié)果，包括單藥和各組合的比較研究；結(jié)合 PK、藥物間是否有相互作用；毒性、靶器官是否改變等研究結(jié)果，并根據(jù)臨床適應(yīng)證或功能主治，與同類上市復(fù)方制劑比較，找出特點(diǎn)，評(píng)價(jià)臨床的使用價(jià)值和特點(diǎn) 使用人群和安全范圍，指導(dǎo)臨床使