【正文】 免某些項(xiàng)目 ， 應(yīng)結(jié)合其它研究并保證安全 。申請(qǐng)減免應(yīng)充分說明理由 。 現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑： 主要藥效、急毒和長(zhǎng)毒。若方中含天然藥物、有效成分或化學(xué)藥品，則應(yīng)研究其藥理、毒理相互作用。若含無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì)，應(yīng)按分類 2要求。 除“中藥注射劑”外，包括水針、粉針、大輸液間相互改變。含非法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材、天然藥物 三致試驗(yàn) ? 注冊(cè)分類 8“改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑” 新的給藥途徑的藥理毒理。適應(yīng)證原則上應(yīng)同原制劑。否則可減免申報(bào)資料。 可不提供藥理毒理資料 ? 其它 補(bǔ)充申請(qǐng)第 6項(xiàng)改變生產(chǎn)工藝，不應(yīng)導(dǎo)致藥用 物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，必 要時(shí)應(yīng)比較藥效、急毒 補(bǔ)充申請(qǐng)第 20項(xiàng)完善說明書的安全內(nèi)容，應(yīng)提 供毒理研究或文獻(xiàn)資料。 中藥藥理毒理研究的基本技術(shù)要求 ?藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn) ?毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn) 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn) 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理試驗(yàn) 藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn) 非臨床藥理學(xué)研究涉及的內(nèi)容 ?主要藥效學(xué) （ 含作用機(jī)制 ） ?一般 （ 安全 ） 藥理學(xué) ?藥代動(dòng)力學(xué) 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理試驗(yàn) 主要藥效學(xué) （ 含作用機(jī)制 ） 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 主要藥效 來源：原料、制劑、批號(hào) 配制：純度、含量（效價(jià)）、溶媒、終濃度、儲(chǔ)存 基本情況：來源、種屬、品系、合格證、飼養(yǎng)條件 動(dòng)物情況：體重、性別、數(shù)量、 實(shí)驗(yàn)環(huán)境：飼養(yǎng)和居住條件 、 溫度 、 光線 基本情況：儀器設(shè)備和試劑來源、批號(hào) 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 主要藥效 受試藥物 試驗(yàn)動(dòng)物 試驗(yàn)儀器 動(dòng)物模型：選擇依據(jù)（敏感、專家動(dòng)物） 給藥途徑：擬臨床途徑 給藥時(shí)間：反映最佳療效 給藥體積：根據(jù)不同動(dòng)物的限量要求 劑量設(shè)計(jì)： 體內(nèi)： 3個(gè)劑量 量效關(guān)系或測(cè)定 ED50值 體外： 5個(gè)劑量 量效曲線或 IC50值 劑量單位的表示 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 主要藥效 試驗(yàn)方案 觀察指標(biāo)：針對(duì)特點(diǎn)、定量或半定量指標(biāo) 觀察時(shí)間：能反映發(fā)揮藥效的基本過程 試驗(yàn)對(duì)照：空白 、 模型 、 陽性藥 、 溶媒 試驗(yàn)結(jié)果：實(shí)測(cè)數(shù)據(jù) 、 統(tǒng)計(jì)方法 試驗(yàn)結(jié)論：客觀 、 真實(shí) 、 專家分析 參考文獻(xiàn)：原文 、 譯文 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 主要藥效 試驗(yàn)方案 作用機(jī)制的研究 ?涉及范圍與目的 ?研究階段 ?研究的方法 ?研究的結(jié)論 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 作用機(jī)制 目的：側(cè)重觀察心血管、呼吸、精神神經(jīng)系統(tǒng)， 根據(jù)藥物特點(diǎn)增加有關(guān)系統(tǒng)的觀察 技術(shù)要求：基本同藥效研究 劑量設(shè)置：參考主要藥效劑量 ，一般 23個(gè)劑量 給藥途徑：擬臨床途徑或在體研究 動(dòng)物：盡量使用清醒動(dòng)物 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 一般藥理 一般藥理基本要求 可考慮免做安全性藥理研究的 ? 藥理作用較明確的局部用藥，如皮膚、眼科（全身分布很少） ? 細(xì)胞毒類的藥物用于治療晚期癌癥病人 ? 生物技術(shù)產(chǎn)品，有高特異性結(jié)合受體靶點(diǎn)，評(píng)價(jià)安全性藥理學(xué)終點(diǎn)往往作為毒理學(xué)或 /和藥效學(xué)的一部分，可減免。 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 一般藥理 ICH指南 了解藥物在體內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)過程 了解不同種屬動(dòng)物之間的差異 解釋藥效和毒性作用 為毒性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與結(jié)果分析提供依據(jù) 為臨床研究設(shè)計(jì)提供參數(shù) 評(píng)價(jià)有效 、 安全的重要組成部分之一 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 藥代動(dòng)力學(xué) 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的 ? 創(chuàng)新藥 ? 新制劑 （ 速 、 緩 、 控釋制劑 ） ? 改變途徑的制劑 （ 可能明顯影 響安全性和有效性 ） ? 改酸根或堿基 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 藥代動(dòng)力學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué)涉及的新藥范圍 ? 藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型 ? 主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)：藥 時(shí)曲線、藥 時(shí)曲線下面積（ AUC）、吸收速度（ Ka）、最高血藥濃度（ Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（ Tmax）、半衰期（ t1/2）、表觀分布容積（ V）、總清除率（ CLs）、消除速度（ Ke）等 ? 藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄 (ADME)特征 ? 蛋白結(jié)合或藥物的相互影響 ? 口服制劑 生物利用度研究 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 藥代動(dòng)力學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容 動(dòng)物： ? 要求嚙齒類和非嚙齒類兩種動(dòng)物 ， 至少 一種動(dòng)物與藥效 、 毒性試驗(yàn)一致 ? 盡量在清醒狀態(tài)下試驗(yàn) ? 口服給藥不宜用兔等食草動(dòng)物 ? 有些情況可考慮使用一種動(dòng)物 二、 申報(bào)資料的基本要求 藥理 藥代動(dòng)力學(xué) 考慮要點(diǎn) 生物樣品研究與分析的基本要求 靈敏度：至少能檢測(cè)出 3— 5個(gè)半衰期的血藥濃度 或能檢測(cè)出 Cmax 的 1/10— 1/20 濃度 專一性：內(nèi)源性物質(zhì)和代謝物不應(yīng)干擾樣品測(cè)定 能證明所測(cè)藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物 精密度：日內(nèi)和日間的變異系數(shù) （ RSD〈 10%） 回收率：藥物的生物樣品回收率 70% 標(biāo)準(zhǔn)曲線：分別制備藥物在血、尿、糞、膽汁及組織勻漿 中的標(biāo)準(zhǔn)曲線，求出相關(guān)系數(shù)。對(duì)臨床給藥劑量、給藥次數(shù)和間隔、給藥途徑等方案設(shè)計(jì)提出建議。 理由充分，一種相關(guān)動(dòng)物 相關(guān)的、表達(dá)人受體的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或同種蛋白 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 共性問題 受試藥物 試驗(yàn)動(dòng)物 急性 （ 單次給藥 ） 毒性 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 急毒 指動(dòng)物單次給藥后引起 50％ 動(dòng)物死亡的劑量 。 動(dòng)物：小鼠 、 大鼠等 動(dòng)物與分組：一般 5組；每組 10只 雌 、 雄各半 。 試驗(yàn)前動(dòng)物應(yīng)注意禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察 14天 ， 進(jìn)行大體解剖觀察 ， 如有改變 病理檢查 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 急毒 最大耐受量試驗(yàn) 該試驗(yàn)多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 指藥物以最高濃度和最大容積的給藥 ， 劑量可能并未達(dá)到最大耐受的劑量 ， 所以該劑量被稱為最大給藥量 。 低毒藥物 ， 口服給藥： 5g（ 或 ml） /kg 動(dòng)物數(shù)一般 ≥ 5只 ， 大鼠禁食一夜 ， 小鼠禁食 4－ 6小時(shí) ，觀察 14天 ， 如無死亡 ， 則無必要進(jìn)行更高劑量 如動(dòng)物在 5g/kg出現(xiàn)死亡 ， 可選擇較低劑量 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 急毒 最大給藥量試驗(yàn) 限量試驗(yàn) 長(zhǎng)期 （ 重復(fù)給藥 ） 毒性 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 長(zhǎng)毒 ? 觀察動(dòng)物在給予超過臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周期（ 34倍以上）的情況下所出現(xiàn)的毒性反應(yīng) ? 設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等 ? 預(yù)測(cè)臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預(yù)先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，減少臨床可能的風(fēng)險(xiǎn) ? 為臨床試驗(yàn)初始劑量和指標(biāo)的選擇等提供重要參數(shù) 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 長(zhǎng)毒 長(zhǎng)期毒性研究目的 ? 通常長(zhǎng)毒始于主要藥效、安全藥理、單次給藥毒性、初步藥代動(dòng)力學(xué)（如果已經(jīng)可獲得）等試驗(yàn)之后 ? 了解臨床適應(yīng)證和用藥特點(diǎn)對(duì)合理設(shè)置給藥方案也是不可缺少的 ? 治療還是輔助治療藥物 ? 根據(jù)藥物特點(diǎn)，考慮動(dòng)物的選擇 ? 有些藥物側(cè)重比較毒理學(xué)的研究，如新的劑型、改變酸根或堿基、改變給藥途徑等。創(chuàng)新藥一般 2種以上，雌雄各半。 原則： 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)小動(dòng)物每組動(dòng)物數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求； 大動(dòng)物的數(shù)應(yīng)滿足毒理學(xué)評(píng)價(jià)要求； 一般大鼠為 1030只 ， 雌雄各半；犬 、 猴至少雌 、 雄各 3只；毒性大 、 周期長(zhǎng)數(shù)量應(yīng)增加 ， 考慮恢復(fù)期數(shù)量 。反復(fù)、長(zhǎng)期或植入的藥， 按最長(zhǎng)給藥時(shí)間，即嚙齒 — 6月；非嚙齒 — 9月 連續(xù)給藥、周期短 每天給藥； 1個(gè)月 6天 /周 每天給藥時(shí)間應(yīng)一致 保證動(dòng)物攝入量的準(zhǔn)確性 中藥如給藥體積大 ， 可將藥物分成 2次 /日 不提倡采用摻食給藥 ， 除非有穩(wěn)定性 、 均一性 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 給藥方案 ? 給藥途經(jīng) 擬訂的臨床給藥途徑 替代途徑 ? 給藥劑量與容積 給藥劑量應(yīng)根據(jù)不同毒性的試驗(yàn)要求 根據(jù)動(dòng)物體重增長(zhǎng)調(diào)整 給藥容積不宜過大 ， 大鼠 ip 1ml/100g； iv 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 給藥方案 ? 給藥劑量 一般 3個(gè)給藥劑量組 毒性較大 ， 安全范圍較窄：考慮 3組 原則： 高劑量 動(dòng)物應(yīng)出現(xiàn)毒性和個(gè)別死亡（ 20%） 低劑量 等于或略高于有效劑量 ， 無毒性 中劑量 介于以上兩者之間 ， 輕微毒性 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 給藥方案 ? 對(duì)照組的設(shè)置 通常給藥組和對(duì)照組的動(dòng)物數(shù)應(yīng)基本相等 對(duì)照組可根據(jù)試驗(yàn)方案的具體要求和研究目的設(shè)立 陰性對(duì)照組 、 溶媒對(duì)照組 、 假手術(shù)對(duì)照組 ? 觀察指標(biāo) 全面 、 針對(duì)特點(diǎn) 一般體征 、 飲食 、 體重變化；血尿常規(guī) 、 血液及血液生化指標(biāo) 、 心電圖 ， 臟器 /體重系數(shù) 、 重要組織器官的肉眼和病理組織學(xué)觀察 、 死亡情況 。 體重和進(jìn)食量每周測(cè) 12次 。 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 長(zhǎng)毒 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 給藥方案 毒物代謝動(dòng)力學(xué) （ TK） 試驗(yàn)考慮要點(diǎn) ? 藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究在毒理學(xué)研究中的延伸 。 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 毒代 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 給藥方案 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 致突變 致突變（遺傳毒性） 致突變 （ 遺傳毒性 ） ? 目前建立的遺傳毒性試驗(yàn)是研究機(jī)體遺傳物質(zhì)受外源性化學(xué)物質(zhì)或其它環(huán)境因素作用時(shí)對(duì)有機(jī)體產(chǎn)生的遺傳毒性作用 。 這些物質(zhì)不會(huì)直接與 DNA或其它染色體發(fā)生相互作用 。 兩者應(yīng)結(jié)合進(jìn)行研究 。 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理 致突變 二、 申報(bào)資料的基本要求 毒理研究 生