【正文】 ? 2023年 10月，將吸入性胰島素類產(chǎn)品 Exubera撤市 順應(yīng)性 :肺功能測試 肺癌風(fēng)險 市場 引發(fā)的后續(xù)研發(fā)思考 ? 新的吸入性胰島素產(chǎn)品 Afrezza (不需測試，不增加肺癌風(fēng)險 ) 能否獲得 FDA批準(zhǔn) ? 是否優(yōu)于 Exubera? 關(guān)注 新藥立項論證 臨床病例選擇的難易程度 疾病周期與藥物特點關(guān)系 制定評價指標(biāo)的難易程度 新藥臨床研究的風(fēng)險環(huán)節(jié) ? 立題依據(jù)： A藥胃腸道不良反應(yīng) (發(fā)生率 ?) B藥減少胃腸道不良反應(yīng) ? 問題： B藥說明書：無胃腸道保護作用 B藥新適應(yīng)證申報 :胃腸道保護作用？ 評估 ? 復(fù)方研究最好在單方確定其藥效后再申報 ? 二次申報 : 補充資料的說服力 ? 例 確定臨床目標(biāo)（在篩選基礎(chǔ)上） ? 適應(yīng)證 — 正確的疾病名稱 — 治療、預(yù)防、輔助治療 ? 發(fā)病特點：短期、自限性、反復(fù)發(fā)作 ? ? 常規(guī)治療：手術(shù)、藥物、聯(lián)合 ? 觀察指標(biāo)：終點指標(biāo) /替代指標(biāo) ? 使用人群：正常、病人、兒童、孕婦 立項關(guān)注 新藥立項論證 ? 了解當(dāng)前疾病治療方案 疾病常規(guī)療法：手術(shù)治療、局部治療、全身治療 目前常規(guī)治療方案：如抗 HIV、 TB 聯(lián)合用藥？ 抗微生物藥物 : 耐藥菌問題 疾病特點 :短 /長期、反復(fù)發(fā)作、季節(jié)性特點等 疾病分類 腦中風(fēng)的分類、分期、分型 中醫(yī)證候的界定等 與評價相關(guān)的臨床關(guān)鍵指標(biāo) 終點指標(biāo)、中期指標(biāo) 終點指標(biāo)：組織學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)等 死亡、生命周期 創(chuàng)新藥 慢性丙型病毒性肝炎 目前推薦 : 干擾素 +利巴韋林 治療 6～ 12個月 資料 : 無本品與丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合用藥試驗 無聯(lián)合用藥的耐受性試驗 無藥代相互作用的試驗 例 XXX 栓（ A藥殺精子 + B消毒防腐劑） 預(yù)治艾滋?。珀幍纼?nèi)精子和艾滋病病毒） ? 藥效體內(nèi)試驗 抗艾滋病毒？ 目前治則： 預(yù)防原則：避孕套 治療：口服抗病毒藥等 ? A藥對陰道上皮細(xì)胞有損傷 ? B藥對陰道正常菌群有非特異性殺滅作用， WHO證明該損傷可增加 HIV的感染及發(fā)病，有害無益 結(jié)論：與目前提倡的預(yù)、治原則相悖 社會問題：對艾滋病預(yù)防的擔(dān)憂？ 例 確定臨床目標(biāo)（在篩選基礎(chǔ)上） 確定用藥人群 ? 不同人群：成人、兒童、孕婦、老人 ? 了解病理 /生理特點 確定動物選擇范圍和指標(biāo) ? 年齡段：老年用藥（老齡動物） ? 孕婦用藥（懷孕動物） ? 兒童用藥（幼年動物？） ? 性別：女性 /男性用藥（單一性別動物） 功能主治：活血行滯 ， 理氣止痛 。 1主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。 1急性毒性試驗資料及文獻資料。 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 2致突變試驗資料及文獻資料。 2致癌試驗資料及文獻資料。 2動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。 主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。 2急性毒性試驗資料及文獻資料。 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局 部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要 與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和 文獻資料。 2生殖毒性試驗資料及文獻資料。 2動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料。此外還包括腫瘤放、化療后間歇期白細(xì)胞及血小板減少的患者。 例 ? 功能主治 女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引起的機能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多 ? ? 結(jié)論 適應(yīng)證 :不支持 臨床定位過于寬泛且不明確 因定位過寬，藥效缺乏針對性 例 確定臨床目標(biāo) 不宜寬多 準(zhǔn)確定位 先宜后難 分期申報 建 議 藥效設(shè)計脫離常規(guī)臨床方案 治療 預(yù)防 聯(lián)合 輔助 規(guī) 避 了解最新進展 ? 適應(yīng)證 腫瘤治則 (全身 /局部 ) 抗艾滋病 抗結(jié)核病 聯(lián)合 治療 輔助治療目標(biāo)明確 ? 抗腫瘤輔助治療 放療：哪類放射？ 化療：哪類化藥？ 癥狀 ？指標(biāo) ？ 適應(yīng)證：擬針對放、化療 引起的心臟損傷 問題： 化療方案不明確 藥效學(xué)： 未提供 化療模型 例 ? 復(fù)方 XXXX凝膠 A藥 +B藥 動力學(xué) : A、 B藥動力學(xué)不一致 A藥 : 治療尖銳濕疣 B藥 : 局部麻醉藥降低 A局部刺激和疼痛 臨床順應(yīng)性、必要性 ？ ? 臨床治則，根據(jù)藥代，應(yīng)用 B藥止痛再涂 A藥 固定組方優(yōu)于兩藥序貫療法？ 資料不完整：局部應(yīng)用 A藥后疼痛發(fā)生的開始時間、 持續(xù)時間； B 藥局部止痛起效時間、持續(xù)時間？ 兩單方相互影響、配比選擇？ 完整和破損皮膚的藥代？ 立題的合理性？ 例 ? 藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題 確定臨床給藥途徑 /劑型 給藥途徑 /劑型與臨床疾病關(guān)系 適用性 順應(yīng)性 規(guī) 避 XXX 噴霧劑 適應(yīng)證：陰道炎 ? 臨床疾病部位給藥的特點？ ? 給藥劑型的適用性？ ? 臨床使用的順應(yīng)性？ 例 XXX 貼劑 適應(yīng)證：治療心絞痛 ? 臨床疾病的發(fā)病特點？ ? 藥物療效的強度和起效時間？ ? 臨床疾病與劑型的適應(yīng)性？