【正文】 療帕金森病后出現(xiàn)病理性賭博、性欲增高和性欲亢進的病例報告，尤其在高劑量時，在降低治療劑量或停藥后一般可逆轉。 1一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 2 復方制劑中多種成份藥效 、毒性、 藥代動力學相互影響的 試驗資料及文獻資料。 2依賴性試驗資料及文獻資料。 2一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 2遺傳毒性試驗資料及文獻資料。 中藥 重要環(huán)節(jié) 關注 根 據(jù) 創(chuàng)新藥 Metoo藥 新適應證 改變途徑 改變工藝 ?? 藥理 毒理 藥動 如何降低 新藥研發(fā)問題？ 將才、人才、知識、經(jīng)驗 ? ?有效 ≠ 立題成立 ?安全 ≠ 立題成立 ?可控 ≠ 立題成立 建立系統(tǒng)研究的概念 相互依存 互為參考 藥學 臨床 藥理 毒理 系統(tǒng)工程 科學評價 ,規(guī)避失敗 常見藥理毒理研究問題 ? 有效性不支持 針對擬定的臨床適應證 ? 安全性不保證 針對擬定的臨床適應證、用藥人群、周期 ? 總體評價無優(yōu)勢 針對已上市的同類品種 問題規(guī)避的重要環(huán)節(jié) ? 藥理毒理研究主要內容與常見問題 確定臨床適應證 確定臨床適應證 新藥研發(fā)最先起步的立項基礎 ? 為藥學 /臨床研究提供生物學支持 ? 為開展其他研究提供基本參考依據(jù) ? 決定進入臨床研究的重要條件之一 主要藥效學研究 作用機制的研究 適應證目標定位不明確 撒大網(wǎng) 碰 大 運 規(guī) 避 研發(fā)目標定位不確定 影響研發(fā)整體系統(tǒng)安排 增加研究和投資的風險 后果 適應證： 原發(fā)性白細胞減少癥 營養(yǎng)不良性貧血 原發(fā)性和單純性血小板減少 慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病 II型、膠原系統(tǒng)疾病、內分泌系統(tǒng)疾病等。 新作用機制：與糖尿病和血脂間的關聯(lián)？ 國外進展：同類該作用機制藥物研究？ 糖尿病：體外與體內模型（無）相關性？ 體外藥效：均為預防給藥 定位：降血脂為主還是降糖為主？ 例 XXX注射液 1類 。 4) 創(chuàng)面組織含水量測定 ? 例 ? 適應證：治療骨質疏松 動物試驗：預防給藥 治療的有效性？ 預防：使用卵巢切除動物模型的預防試驗研究中，應該在卵巢切除后立即開始治療。對遺傳毒性雜質 B的控制，其制定的限度為 10ppm，大于歐盟對遺傳毒性雜質限度的規(guī)定，需進一步補充提供毒理學研究。 例 試驗結果不支持臨床安全性 試驗項目 試驗結論 規(guī) 避 XXX 注射液 心血管系統(tǒng) ? 一般藥理： 抑制協(xié)調功能、先興奮后抑制 ? 急毒： 注射中見抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在 5min內 ? 長毒： 大鼠安全范圍 2倍 犬為 （煩躁、肢體強直、驚厥） 治療心血管疾病？ ? 生殖毒： 雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加 例 XXX 注射液 抗腫瘤藥 ? 藥效與中毒劑量接近： 2倍 ? 毒性：死亡快 CNS毒性 嚴重肺水腫和出血 嚴重的局部刺激性 例 申報資料不完整 管理規(guī)定 與其他學科的關聯(lián)研究 規(guī) 避 ? 含與已知潛在藥物依賴性類似的結構 /成分：如嗎啡、罌粟 遺漏了立項或依賴性試驗 重新立項：退審 依賴性試驗資料 預計試驗周期超過補充時限 退審 某他汀片改為分散片 ? 藥學物理特性：水溶性 審評結論 : 不批準 ? 藥典 制劑通則 分散片藥物 : 應是難溶性的 易溶藥物不宜開發(fā)為分散片 例 ? 原料藥存在異構體 ， 請說明選擇 R構型開發(fā)的依據(jù) ， 比較說明 R構型和 S構型在藥理毒理上的差異 ， 以說明本品構型選擇的合理性 。 動物藥效：藥效作用較弱 給藥組死亡率 模型組 遠期效果：缺乏藥效試驗 立題依據(jù)是否成立？ 適應癥特征：急癥及其治則 作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？ 例 ? 藥理毒理研究主要內容與常見問題 確定動物試驗結果與目標關聯(lián)性 試驗結果不支持臨床適應證 試驗項目 試驗結論 規(guī) 避 適應證：治療肝癌 ? 藥效學：移植性 S180肉瘤模型： 40% 裸鼠肝癌移植瘤模型： 30% 生命延長率： 28% ? 定位：肝癌治療？ 輔助治療？ 指標改善？ 例 適應證： 治療皮膚損傷 解毒、消腫、止痛、收斂生肌 藥效學：皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合 結論： 不足以證明其目標設定 1) 抑菌作用 2) 對毛細血管的通透性 。 例 適應證： 治療動脈硬化引起的各種疾病，并可作為治療神經(jīng)炎和心肌炎的輔助藥物，有利于胃腸蠕動和消化腺分泌，促進消化，增強人體免疫力，改善營養(yǎng)，增強體質，防止過度疲勞，對全身多種疾病有輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機能亢進和妊娠期等。 2致癌試驗資料及文獻資料。 2長期毒性 /依賴性試驗資料及文獻資料。 化藥 藥理毒理研究內容 1藥理毒理研究資料綜述。 2生殖毒性試驗資料及文獻資料。 長期毒性試驗資料及文獻資料。 用于氣滯血瘀型原發(fā)性痛經(jīng) ? 動物： 雄性動物 ? 急毒：制劑給藥，未達最大給藥量 ? 長毒：多項指標異常，且呈量效關系 結論：補做提取物急毒試驗 補做雌性犬長毒？