【正文】 2023, 18 (7) 二、藥理毒理研究的基本要求 ? 涉及內(nèi)容 ? 問題環(huán)節(jié) ? 關(guān)注要點 ? 藥理研究 主要藥效學 體外藥效學 體內(nèi)藥效學 作用機制 藥代動力學 涉及內(nèi)容 ? 毒理研究 一般藥理 急性毒性 長期毒性（毒代動力學） 生殖毒性、遺傳毒性、致癌性 過敏性、刺激性、溶血性試驗 光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等 涉及內(nèi)容 據(jù)統(tǒng)計僅 5% 化合物通過初篩進入 IND 其中 2%上市 失敗原因 動物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人體 ADR： 10 % 藥代： 39 %（已明顯降低） 生物利用度 關(guān)聯(lián)靶器官 代謝產(chǎn)物 問題環(huán)節(jié) 創(chuàng)新化學藥品 146個 ( ) ? 國產(chǎn)： 85個 [54個會后發(fā)補（ %） ] ? 藥學： 31個 (57%) ? 藥效： 24個 (44%) ? 藥代： 27個 (50%) ? 非臨床或臨床安全性 :38個 (70%) ? 臨床試驗方案 :24個 (44%) 楊志敏等 Food and Drug 2023 , 11 (5) Chinese Journal of New Drugs 2023, 18 (13) 新藥立項需關(guān)注的問題 前期準備工作 關(guān)注要點 立項關(guān)注 了解法律法規(guī) 熟悉技術(shù)要求 藥物背景調(diào)研 新藥立項論證 立項關(guān)注 了解法律法規(guī) ? 《中華人民共和國藥品管理法》 2023年 12月 1日 ? 《中華人民共和國藥品管理法實施條例》 2023年 9月 15日起施行 ? 《藥品注冊管理辦法》 2023年 10月 1日 《藥品注冊管理辦法》 ? 第十三條 申請人應(yīng)當提供 充分可靠 的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的 安全性、有效性和質(zhì)量可控性 ，并對全部資料的 真實性 負責。 1988年 2023年 美撤出市場 : 增加心臟瓣膜損害的風險 立項關(guān)注 藥物背景調(diào)研 ? SFDA撤銷 鹽酸芬氟拉明 2023年 1月 決定停止鹽酸芬氟拉明原料藥和制劑的在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，撤銷其批準證明文件。 用于氣滯血瘀型原發(fā)性痛經(jīng) ? 動物： 雄性動物 ? 急毒：制劑給藥，未達最大給藥量 ? 長毒：多項指標異常，且呈量效關(guān)系 結(jié)論：補做提取物急毒試驗 補做雌性犬長毒？ 例 適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松癥 ? 無單一動物能重復所有人類骨質(zhì)疏松癥的特點 通常要求 ≥2種動物模型 去卵巢大鼠模型 非嚙齒動物模型（即較大具骨骼重建的種屬） 有證據(jù)表明狗可能不是好的模型 ? 指標 ：骨吸收及形成的生化指標 骨結(jié)構(gòu)的組織形態(tài)分析 骨密度測量和骨強度的生物力學測試 對 2種長骨（股骨和脛骨）及腰椎體進行組織形態(tài)學、密度和生物力學分析 例 三、藥理毒理研究與問題分析 藥理毒理研究主要內(nèi)容 的問題分析 關(guān)注藥理毒理研究 重要環(huán)節(jié) ? 能否進入臨床研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié) ? 臨床前研究預測臨床的可能性 提高體外與體內(nèi)試驗的相關(guān)性 提高動物與人體試驗的相關(guān)性 通過動物試驗，盡可能降低臨床試驗風險 降低藥物開發(fā)在臨床期間的淘汰率 IV期 6～ 12 年 動物安全性研究 創(chuàng)新藥研發(fā)不同階段研究重點 作用機制研究 動物有效性 /藥代研究 動物毒性： 11 % 有效性： 30 % 藥代： 39 % 失敗原因 藥理毒理研究內(nèi)容 1藥理毒理研究資料綜述。 2生殖毒性試驗資料及文獻資料。 2長期毒性 /依賴性試驗資料及文獻資料。 例 適應(yīng)證： 治療動脈硬化引起的各種疾病，并可作為治療神經(jīng)炎和心肌炎的輔助藥物，有利于胃腸蠕動和消化腺分泌，促進消化，增強人體免疫力，改善營養(yǎng)，增強體質(zhì)，防止過度疲勞，對全身多種疾病有輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機能亢進和妊娠期等。 例 試驗結(jié)果不支持臨床安全性 試驗項目 試驗結(jié)論 規(guī) 避 XXX 注射液 心血管系統(tǒng) ? 一般藥理： 抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制 ? 急毒： 注射中見抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在 5min內(nèi) ? 長毒： 大鼠安全范圍 2倍 犬為 （煩躁、肢體強直、驚厥） 治療心血管疾??？ ? 生殖毒： 雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加 例 XXX 注射液 抗腫瘤藥 ? 藥效與中毒劑量接近： 2倍 ? 毒性：死亡快 CNS毒性 嚴重肺水腫和出血 嚴重的局部刺激性 例 申報資料不完整 管理規(guī)定 與其他學科的關(guān)聯(lián)研究 規(guī) 避 ? 含與已知潛在藥物依賴性類似的結(jié)構(gòu) /成分：如嗎啡、罌粟 遺漏了立項或依賴性試驗 重新立項：退審 依賴性試驗資料 預計試驗周期超過補充時限 退審 某他汀片改為分散片 ? 藥學物理特性：水溶性 審評結(jié)論 : 不批準 ? 藥典 制劑通則 分散片藥物 : 應(yīng)是難溶性的 易溶藥物不宜開發(fā)為分散片 例 ? 原料藥存在異構(gòu)體 ， 請說明選擇 R構(gòu)型開發(fā)的依據(jù) ， 比較說明 R構(gòu)型和 S構(gòu)型在藥理毒理上的差異 ， 以說明本品構(gòu)型選擇的合理性 。 4) 創(chuàng)面組織含水量測定 ? 例 ? 適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松 動物試驗：預防給藥 治療的有效性？