新藥臨床前藥理學研究(存儲版)
【正文】 SHR: Spontaneously hypertensive rat BP 變化特點 2023年上海市研究生暑期學校 （ 2）注意種屬異同性 ?人與動物之間 ?不同種屬間的 ?同種不同品系 應選擇多種動物進行實驗 多種動物上效應一致，對人的預測價值大 研究內(nèi)容 2023年上海市研究生暑期學校 三 種 情 況 ? 有合適的動物模型，如抗感染、鎮(zhèn)痛、移植性腫瘤等 ? 無較好的動物模型，如銀屑病、暈動病、藥物依賴等 ? 無恰當?shù)膭游锬Ｐ?，如精神病、神?jīng)官能癥、頭痛等 研究內(nèi)容 2023年上海市研究生暑期學校 ?提倡整體動物、關注動物福利 ?離體實驗要特異 ?注意體內(nèi)體外差別 ?注意致模劑、麻藥等選擇 新藥的主要藥效作用，應當用體內(nèi)體外 兩種 以上試驗方法獲得證明， 其中一種 必須是整體的正常動物或動物病理模型 研究內(nèi)容 2023年上海市研究生暑期學校 給結(jié)核菌染色 保羅 清點各分類的個數(shù)后得到的資料稱為計數(shù)資料 ?等級資料 (、顯效、好轉(zhuǎn)、無效） ? 變量按變化程度大小劃分得到的分類，清點各分類的個數(shù)后得到的資料稱為半計量或等級資料 研究內(nèi)容 2023年上海市研究生暑期學校 ?計量資料 ?計數(shù)資料 ?等級資料 有意義 齊 不齊 F檢驗 H檢驗 結(jié)束 無意義 無意義 有意義 LSDt Duntt 非參數(shù) Duntt Nemenyi檢驗 結(jié)束 方差齊性 檢驗 多重比較 多重比較 χ 2檢驗 非參數(shù) 檢驗 Ridit 研究內(nèi)容 2023年上海市研究生暑期學校 灌胃 ig (po) 靜脈內(nèi) iv 皮下注射 sc 腹腔內(nèi)注射 ip 側(cè)腦室內(nèi)注射 icv 局部用 (皮膚；鼻內(nèi)；直腸內(nèi) … ) 動物試驗須與臨床上擬采用的一致！ 實際操作中 如何固定 如何給藥 研究內(nèi)容 2023年上海市研究生暑期學校 不同動物不同給藥途徑常用容量和最大容量 (ml) 給藥途徑 小鼠 大鼠 豚鼠 家兔 犬 平均體重 20g 200g 400g 12kg ig 灌胃 510 50100 ip腹腔內(nèi)注射 510 515 im肌內(nèi)注射 25 iv靜脈內(nèi)注射 310 3550 sc皮下注射 13 310 有關問題 2023年上海市研究生暑期學校 9. 客觀總結(jié) ?對有效性和作用等作出明確的結(jié)論 ?正確對待陽性對照藥的藥效比較 ?統(tǒng)計學意義和實際意義應統(tǒng)籌考慮 ?結(jié)論以具體數(shù)據(jù)說明實際意義 研究內(nèi)容 2023年上海市研究生暑期學校 研究目的 ?增強療效 ?降低毒性 ?互 補 ?提高順應性 研究內(nèi)容 2023年上海市研究生暑期學校 ?藥物優(yōu)選 :所選藥物在同類藥中有優(yōu)勢 ?最佳配比 :合理組方 ,比例依據(jù) ?量效關系 :有量效關系 ,確定最佳劑量 ?時效關系 :復方與單藥比 ,起效時間、達峰時間、 持續(xù)時間等方面有優(yōu)勢 組方合理性 研究內(nèi)容 2023年上海市研究生暑期學校 ?拆方分析 :所用每一種藥的必要性 (增效、減毒、互補、其他 ) ?藥代影響 :藥動參數(shù)及在吸收 /分布 /排泄 /產(chǎn) 物和血漿蛋白結(jié)合率等的優(yōu)點 ?毒性作用 :協(xié)同 /相加 /拮抗 /無相互作用 ?藥學影響 :復方藥物組成有否配伍禁忌 。 強大精神依賴 真實寫照 2023年上海市研究生暑期學校 ? A red dye (Prontosil) cured streptococcal infections in mice (1932) Gerhard Domagk (18951964 ) 磺胺藥 有關問題 2023年上海市研究生暑期學校 ? 當時認為：百浪多息分子結(jié)構(gòu)中的偶氮鍵是抗菌藥效團 ? 后來發(fā)現(xiàn)：經(jīng)體內(nèi)代謝后才轉(zhuǎn)化成具有抑菌作用的磺胺 ? 實驗證明：磺胺在體內(nèi)外均有抑菌活性 ? 由此確立：磺酰胺類藥物的基本結(jié)構(gòu) (1935) SOON H2NNN H2NH2 磺胺藥 有關問題 磺胺結(jié)構(gòu) 偶氮 2023年上海市研究生暑期學校 磺胺藥 有關問題 ?1939年，獲得諾貝爾醫(yī)學和生理學獎 ?11月份被迫拒絕接受 ?1947年，接受諾貝爾獎 ?二戰(zhàn)后從事結(jié)核病和癌癥的化學療法研究 2023年上海市研究生暑期學校 ?反映主要藥效作用的藥理本質(zhì) ?客觀、定量、靈敏、適當、有限度 ?多種指標綜合評價 ? 過分靈敏 — 假陽性 ? 不夠靈敏 — 假陰性 ? 同類藥已較多的，應訂高一點 ? 尚缺理想藥的，可訂低一點 研究內(nèi)容 2023年上海市研究生暑期學校 定性 (qualitative) — 性質(zhì)不同，主觀判斷 興奮 抑制，激動 拮抗，活化 抑制 死亡 存活，增加 減少，擴大 縮小 … 定量 (quantitative)— 數(shù)量多寡，客觀測量 絕對量 ：有度、量、衡單位計量 (International
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