新藥臨床前藥理學(xué)研究(存儲(chǔ)版)
【正文】 SHR: Spontaneously hypertensive rat BP 變化特點(diǎn) 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 （ 2）注意種屬異同性 ?人與動(dòng)物之間 ?不同種屬間的 ?同種不同品系 應(yīng)選擇多種動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn) 多種動(dòng)物上效應(yīng)一致，對(duì)人的預(yù)測(cè)價(jià)值大 研究?jī)?nèi)容 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 三 種 情 況 ? 有合適的動(dòng)物模型，如抗感染、鎮(zhèn)痛、移植性腫瘤等 ? 無較好的動(dòng)物模型，如銀屑病、暈動(dòng)病、藥物依賴等 ? 無恰當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型，如精神病、神經(jīng)官能癥、頭痛等 研究?jī)?nèi)容 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 ?提倡整體動(dòng)物、關(guān)注動(dòng)物福利 ?離體實(shí)驗(yàn)要特異 ?注意體內(nèi)體外差別 ?注意致模劑、麻藥等選擇 新藥的主要藥效作用，應(yīng)當(dāng)用體內(nèi)體外 兩種 以上試驗(yàn)方法獲得證明， 其中一種 必須是整體的正常動(dòng)物或動(dòng)物病理模型 研究?jī)?nèi)容 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 給結(jié)核菌染色 保羅 清點(diǎn)各分類的個(gè)數(shù)后得到的資料稱為計(jì)數(shù)資料 ?等級(jí)資料 (、顯效、好轉(zhuǎn)、無效） ? 變量按變化程度大小劃分得到的分類，清點(diǎn)各分類的個(gè)數(shù)后得到的資料稱為半計(jì)量或等級(jí)資料 研究?jī)?nèi)容 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 ?計(jì)量資料 ?計(jì)數(shù)資料 ?等級(jí)資料 有意義 齊 不齊 F檢驗(yàn) H檢驗(yàn) 結(jié)束 無意義 無意義 有意義 LSDt Duntt 非參數(shù) Duntt Nemenyi檢驗(yàn) 結(jié)束 方差齊性 檢驗(yàn) 多重比較 多重比較 χ 2檢驗(yàn) 非參數(shù) 檢驗(yàn) Ridit 研究?jī)?nèi)容 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 灌胃 ig (po) 靜脈內(nèi) iv 皮下注射 sc 腹腔內(nèi)注射 ip 側(cè)腦室內(nèi)注射 icv 局部用 (皮膚；鼻內(nèi)；直腸內(nèi) … ) 動(dòng)物試驗(yàn)須與臨床上擬采用的一致！ 實(shí)際操作中 如何固定 如何給藥 研究?jī)?nèi)容 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 不同動(dòng)物不同給藥途徑常用容量和最大容量 (ml) 給藥途徑 小鼠 大鼠 豚鼠 家兔 犬 平均體重 20g 200g 400g 12kg ig 灌胃 510 50100 ip腹腔內(nèi)注射 510 515 im肌內(nèi)注射 25 iv靜脈內(nèi)注射 310 3550 sc皮下注射 13 310 有關(guān)問題 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 9. 客觀總結(jié) ?對(duì)有效性和作用等作出明確的結(jié)論 ?正確對(duì)待陽(yáng)性對(duì)照藥的藥效比較 ?統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和實(shí)際意義應(yīng)統(tǒng)籌考慮 ?結(jié)論以具體數(shù)據(jù)說明實(shí)際意義 研究?jī)?nèi)容 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 研究目的 ?增強(qiáng)療效 ?降低毒性 ?互 補(bǔ) ?提高順應(yīng)性 研究?jī)?nèi)容 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 ?藥物優(yōu)選 :所選藥物在同類藥中有優(yōu)勢(shì) ?最佳配比 :合理組方 ,比例依據(jù) ?量效關(guān)系 :有量效關(guān)系 ,確定最佳劑量 ?時(shí)效關(guān)系 :復(fù)方與單藥比 ,起效時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、 持續(xù)時(shí)間等方面有優(yōu)勢(shì) 組方合理性 研究?jī)?nèi)容 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 ?拆方分析 :所用每一種藥的必要性 (增效、減毒、互補(bǔ)、其他 ) ?藥代影響 :藥動(dòng)參數(shù)及在吸收 /分布 /排泄 /產(chǎn) 物和血漿蛋白結(jié)合率等的優(yōu)點(diǎn) ?毒性作用 :協(xié)同 /相加 /拮抗 /無相互作用 ?藥學(xué)影響 :復(fù)方藥物組成有否配伍禁忌 。 強(qiáng)大精神依賴 真實(shí)寫照 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 ? A red dye (Prontosil) cured streptococcal infections in mice (1932) Gerhard Domagk (18951964 ) 磺胺藥 有關(guān)問題 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 ? 當(dāng)時(shí)認(rèn)為：百浪多息分子結(jié)構(gòu)中的偶氮鍵是抗菌藥效團(tuán) ? 后來發(fā)現(xiàn)：經(jīng)體內(nèi)代謝后才轉(zhuǎn)化成具有抑菌作用的磺胺 ? 實(shí)驗(yàn)證明：磺胺在體內(nèi)外均有抑菌活性 ? 由此確立：磺酰胺類藥物的基本結(jié)構(gòu) (1935) SOON H2NNN H2NH2 磺胺藥 有關(guān)問題 磺胺結(jié)構(gòu) 偶氮 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 磺胺藥 有關(guān)問題 ?1939年，獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng) ?11月份被迫拒絕接受 ?1947年，接受諾貝爾獎(jiǎng) ?二戰(zhàn)后從事結(jié)核病和癌癥的化學(xué)療法研究 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 ?反映主要藥效作用的藥理本質(zhì) ?客觀、定量、靈敏、適當(dāng)、有限度 ?多種指標(biāo)綜合評(píng)價(jià) ? 過分靈敏 — 假陽(yáng)性 ? 不夠靈敏 — 假陰性 ? 同類藥已較多的，應(yīng)訂高一點(diǎn) ? 尚缺理想藥的，可訂低一點(diǎn) 研究?jī)?nèi)容 2023年上海市研究生暑期學(xué)校 定性 (qualitative) — 性質(zhì)不同，主觀判斷 興奮 抑制，激動(dòng) 拮抗，活化 抑制 死亡 存活，增加 減少，擴(kuò)大 縮小 … 定量 (quantitative)— 數(shù)量多寡，客觀測(cè)量 絕對(duì)量 ：有度、量、衡單位計(jì)量 (International
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