【正文】 線性范圍 標準曲線高低濃度范圍 ， 線性范圍內濃度測定結果應達到試驗要求的精密度和準確度 。 三、生物樣品分析方法的建立和確證 樣品穩(wěn)定性 (stability) 含藥生物樣品 在室溫 、 冰凍和凍融條件下以及不同存放時間的穩(wěn)定性考察 ， 以確定生物樣品的存放條件和時間 。 標準飲食：牛奶 1杯、面包 2片，雞蛋 2個，肉腸 2片，蔬菜色拉 1勺 清洗期 ：一般 12周， 710個半衰期 五、 人體藥代動力學研究 藥物代謝產物的藥代動力學研究 藥物在人體內以代謝方式消除 代謝物可能具有藥理活性 ， 或具有毒性 作為酶抑制劑使藥物作用時間延長或作用增強 通過競爭血漿和組織結合部位影響藥物處置過程 應進行活性代謝物的藥代動力學研究，了解其療效、毒性、滯后作用及體內處置過程 于健康志愿者或患者中進行 ， 其方法學基本與母體藥物一致 五、 人體藥代動力學研究 藥物－藥物相互作用的藥代動力學研究 兩種或兩種以上的藥物同時或先后應用 ，可能存在吸收 、 血漿蛋白結合 、 酶誘或酶抑效應 、 競爭排泌或重吸收等作用 ， 而影響體內過程 ， 進而影響各自藥效 應進行藥物－藥物相互作用藥代動力學研究，以明確引起相互作用的可能機制 多數相互作用的藥代動力學研究在健康志愿者中進行 五、 人體藥代動力學研究 目標適應癥患者藥代動力學研究 心衰由于循環(huán)淤血影響藥物吸收、分布和消除；內分泌疾病糖尿病、甲抗或甲低影響藥物分布和消除；消化和呼吸系統(tǒng)疾病影響藥物代謝動力學特征 如果疾病狀態(tài)可能影響藥物的藥代動力學，則應在相應 病人進行目標適應癥患者的 藥代動力學研究，以了解病理狀態(tài)對新藥藥代動力學的影響，明確其藥代動力學特點。 2 設計健康志愿者藥代動力學研究方案。 五、 人體藥代動力學研究 受試者 選擇和要求、試驗藥物要求與單劑同 給藥方案 ：根據單劑給藥消除半衰期和 Ⅱ 期臨床試驗擬訂方案的服藥間隔、給藥日數確定總服藥次數、總劑量和日劑量 試驗步驟 ：統(tǒng)一入住 I期病房，在專業(yè)醫(yī)生護士監(jiān)護下服藥、采樣、活動。 能滿足測定 35個消除半衰期時樣品中藥物濃度 。 Bioinformatics 一、新藥 開發(fā) 的風險與決策 新藥開發(fā)成功的關鍵 安全 The quality of drug development by science of toxicology,providing toxic mechanism 有效 In discovery phase, impact on efficiency, providing specific information on action mechanism and pathological mechanism 經濟 Reduce attrition during drug development for unfavorable pounds 一、新藥 開發(fā) 的風險與決策 新藥類別 (化學藥 ) 類別 臨床試驗 耐受性試驗 藥代動力學試驗 生物利用度試驗 一類 √ √ √ 二類 √ √ 三類 √ √ 四類 √ √ 五類 √ √ 六類（仿制） √ 一、 新藥開發(fā)的風險與決策 新藥研究 (investigation) Permission to conduct clinical trail 獲得臨床研究批件 。 identification and enterpretation of action mode Role of informatics improving design。 development of a series。 Proteomics。 三、生物樣品分析方法的建立和確證 定量下限 （ lower limit of quanttation, LLOQ） 標準曲線上的最低濃度點 ， 表示測定樣品中符合準確度和精密度要求的最低藥物濃度 。 應有 35個消除半衰期 的時間 * 采樣持續(xù)到血藥濃度為 Cmax的 1/101/20 五、 人體藥代動力學研究 單劑給藥 藥代動力學參數的估算 * 計算 、 分析 藥代動力學數據 ， 說明臨床意義 ， 對 Ⅱ 期臨床研究方案提出建議 * 藥動學統(tǒng)計軟件 主要作用有估計藥動學參數、復雜數學方程的求解、建立模型、數據處理、統(tǒng)計分析、數據的圖形顯示、試驗設計、藥物體內過程模擬、藥物作用的預測及用藥方案設計等 * 常用藥動學統(tǒng)計軟件有 WinNonlin、 NONMEN、 3P87 (3P97)、 PKBPN NDST及 DAS等軟件 五、 人體藥代動力學研究 單劑給藥 藥代動力學參數 * Ka， Tmax（ 達峰時 ， 實測值 ） ， Cmax（ 峰濃度 ， 實測值 ） ， AUC（ 時間 濃度曲線下面積 ， 梯形法求算 ） ， 主要反映藥物吸收速率和程度； * Vd（ 分布容積 ） 主要反映理論上藥物在體內占有的分布容積 * Kel， t1／ 2， MRT和 CL等主要反映藥物從血液循環(huán)中消除的規(guī)律 五、 人體藥代動力學研究 單劑給藥 總結要求 * 提供各受試者血濃度時間數據、均值及標準差 * 提供各受試者血濃度時間實測曲線 * 提供各受試者藥代動力學參數數據、均值及標準差 * 提供測試方法、試驗條件 * 提供方法的靈敏度、標準曲線，以及方法專屬性、回收率、重現性結果 * 對所得藥代動力學參數進行評價分析，對新藥單劑給藥臨床藥代動力學規(guī)律和特點進行討論和小結 五、 人體藥代動力學研究 多次給藥藥代動力學研究 臨床連續(xù)多次給藥或半衰期較長 ， 可能引起體內蓄積或藥代動力學特征改變時 ， 應進行多次給藥的藥代動力學研究 目的：考察藥物多次給藥后的穩(wěn)濃度 （ Css） ，達穩(wěn)態(tài)濃度的速率和程度 ， 藥物谷 ， 峰濃度間的波動系數 （ DF） 和藥代動力學規(guī)律是否發(fā)生改變 ，是否存在藥物蓄積作用及 Css和臨床藥理效應 （ 藥效和不良反應 ） 的關系 ?？纱虻? 常染色體隱性遺傳 S美芬妥因 CYP2C19 美芬妥因，奧美拉唑，地西泮，罌粟堿等 常染色體隱性遺傳 乙醇 /乙醛脫氧酶 乙醇 常染色體隱性遺傳 N乙?；D移酶 異煙肼，磺胺藥等 常染色體隱性遺傳 假性膽堿酯酶 琥珀酰膽堿 常染色體隱性遺傳 葡萄糖醛酸轉移酶 水楊酸類，皮質類固醇 常染色體隱性遺傳 影響藥效學 葡萄糖 6磷酸脫氫酶缺陷 抗瘧藥，呋喃類，解熱鎮(zhèn)痛藥 X性連鎖不完全顯性遺傳 高鐵血紅蛋白還原酶缺陷 亞硝酸鹽類，磺胺類等 常染色體隱性遺傳 Vk環(huán)氧化酶缺陷 雙香豆素，華法林 常染色體隱性遺傳 胰島素受體變異 肝性卟啉癥 胰島素 巴比妥類藥，苯妥英，甾體類藥物 常染色體隱性遺傳 五、 人體藥代動力學研究 藥物弱代謝者對藥代動力學和臨床藥理效應的影響 藥代動力學 臨床藥理效應 藥物首過效應減弱，峰濃度和生物利用度降低 藥效增強，不良反應發(fā)生率增加 體內藥物消除能力降低， AUC增加 藥效增強，藥物發(fā)生積蓄，易產生毒性 藥物代謝途徑改變 生成毒性代謝物，發(fā)生毒性反應 前提藥物不能生成有效代謝物 治療失敗 五、 人體藥代動力學研究 異喹胍羥化代謝缺陷頻發(fā)率 種族 /民族 人群 PM/EM 缺陷發(fā)生率 英國人 90 7/83 瑞典人 1011 69/924