【正文】 線性范圍 標(biāo)準(zhǔn)曲線高低濃度范圍 ， 線性范圍內(nèi)濃度測(cè)定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗(yàn)要求的精密度和準(zhǔn)確度 。 三、生物樣品分析方法的建立和確證 樣品穩(wěn)定性 (stability) 含藥生物樣品 在室溫 、 冰凍和凍融條件下以及不同存放時(shí)間的穩(wěn)定性考察 ， 以確定生物樣品的存放條件和時(shí)間 。 標(biāo)準(zhǔn)飲食：牛奶 1杯、面包 2片，雞蛋 2個(gè)，肉腸 2片，蔬菜色拉 1勺 清洗期 ：一般 12周， 710個(gè)半衰期 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥物在人體內(nèi)以代謝方式消除 代謝物可能具有藥理活性 ， 或具有毒性 作為酶抑制劑使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)或作用增強(qiáng) 通過競(jìng)爭(zhēng)血漿和組織結(jié)合部位影響藥物處置過程 應(yīng)進(jìn)行活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解其療效、毒性、滯后作用及體內(nèi)處置過程 于健康志愿者或患者中進(jìn)行 ， 其方法學(xué)基本與母體藥物一致 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥物－藥物相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)研究 兩種或兩種以上的藥物同時(shí)或先后應(yīng)用 ，可能存在吸收 、 血漿蛋白結(jié)合 、 酶誘或酶抑效應(yīng) 、 競(jìng)爭(zhēng)排泌或重吸收等作用 ， 而影響體內(nèi)過程 ， 進(jìn)而影響各自藥效 應(yīng)進(jìn)行藥物－藥物相互作用藥代動(dòng)力學(xué)研究，以明確引起相互作用的可能機(jī)制 多數(shù)相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)研究在健康志愿者中進(jìn)行 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 目標(biāo)適應(yīng)癥患者藥代動(dòng)力學(xué)研究 心衰由于循環(huán)淤血影響藥物吸收、分布和消除；內(nèi)分泌疾病糖尿病、甲抗或甲低影響藥物分布和消除；消化和呼吸系統(tǒng)疾病影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征 如果疾病狀態(tài)可能影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，則應(yīng)在相應(yīng) 病人進(jìn)行目標(biāo)適應(yīng)癥患者的 藥代動(dòng)力學(xué)研究，以了解病理狀態(tài)對(duì)新藥藥代動(dòng)力學(xué)的影響，明確其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。 2 設(shè)計(jì)健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究方案。 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 受試者 選擇和要求、試驗(yàn)藥物要求與單劑同 給藥方案 ：根據(jù)單劑給藥消除半衰期和 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)擬訂方案的服藥間隔、給藥日數(shù)確定總服藥次數(shù)、總劑量和日劑量 試驗(yàn)步驟 ：統(tǒng)一入住 I期病房，在專業(yè)醫(yī)生護(hù)士監(jiān)護(hù)下服藥、采樣、活動(dòng)。 能滿足測(cè)定 35個(gè)消除半衰期時(shí)樣品中藥物濃度 。 Bioinformatics 一、新藥 開發(fā) 的風(fēng)險(xiǎn)與決策 新藥開發(fā)成功的關(guān)鍵 安全 The quality of drug development by science of toxicology,providing toxic mechanism 有效 In discovery phase, impact on efficiency, providing specific information on action mechanism and pathological mechanism 經(jīng)濟(jì) Reduce attrition during drug development for unfavorable pounds 一、新藥 開發(fā) 的風(fēng)險(xiǎn)與決策 新藥類別 (化學(xué)藥 ) 類別 臨床試驗(yàn) 耐受性試驗(yàn) 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 生物利用度試驗(yàn) 一類 √ √ √ 二類 √ √ 三類 √ √ 四類 √ √ 五類 √ √ 六類（仿制） √ 一、 新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策 新藥研究 (investigation) Permission to conduct clinical trail 獲得臨床研究批件 。 identification and enterpretation of action mode Role of informatics improving design。 development of a series。 Proteomics。 三、生物樣品分析方法的建立和確證 定量下限 （ lower limit of quanttation, LLOQ） 標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點(diǎn) ， 表示測(cè)定樣品中符合準(zhǔn)確度和精密度要求的最低藥物濃度 。 應(yīng)有 35個(gè)消除半衰期 的時(shí)間 * 采樣持續(xù)到血藥濃度為 Cmax的 1/101/20 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 單劑給藥 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 * 計(jì)算 、 分析 藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù) ， 說明臨床意義 ， 對(duì) Ⅱ 期臨床研究方案提出建議 * 藥動(dòng)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件 主要作用有估計(jì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、復(fù)雜數(shù)學(xué)方程的求解、建立模型、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析、數(shù)據(jù)的圖形顯示、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、藥物體內(nèi)過程模擬、藥物作用的預(yù)測(cè)及用藥方案設(shè)計(jì)等 * 常用藥動(dòng)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件有 WinNonlin、 NONMEN、 3P87 (3P97)、 PKBPN NDST及 DAS等軟件 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 單劑給藥 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) * Ka， Tmax（ 達(dá)峰時(shí) ， 實(shí)測(cè)值 ） ， Cmax（ 峰濃度 ， 實(shí)測(cè)值 ） ， AUC（ 時(shí)間 濃度曲線下面積 ， 梯形法求算 ） ， 主要反映藥物吸收速率和程度； * Vd（ 分布容積 ） 主要反映理論上藥物在體內(nèi)占有的分布容積 * Kel， t1／ 2， MRT和 CL等主要反映藥物從血液循環(huán)中消除的規(guī)律 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 單劑給藥 總結(jié)要求 * 提供各受試者血濃度時(shí)間數(shù)據(jù)、均值及標(biāo)準(zhǔn)差 * 提供各受試者血濃度時(shí)間實(shí)測(cè)曲線 * 提供各受試者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)、均值及標(biāo)準(zhǔn)差 * 提供測(cè)試方法、試驗(yàn)條件 * 提供方法的靈敏度、標(biāo)準(zhǔn)曲線，以及方法專屬性、回收率、重現(xiàn)性結(jié)果 * 對(duì)所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)分析，對(duì)新藥單劑給藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律和特點(diǎn)進(jìn)行討論和小結(jié) 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究 臨床連續(xù)多次給藥或半衰期較長(zhǎng) ， 可能引起體內(nèi)蓄積或藥代動(dòng)力學(xué)特征改變時(shí) ， 應(yīng)進(jìn)行多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 目的：考察藥物多次給藥后的穩(wěn)濃度 （ Css） ，達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的速率和程度 ， 藥物谷 ， 峰濃度間的波動(dòng)系數(shù) （ DF） 和藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律是否發(fā)生改變 ，是否存在藥物蓄積作用及 Css和臨床藥理效應(yīng) （ 藥效和不良反應(yīng) ） 的關(guān)系 。可待因等 常染色體隱性遺傳 S美芬妥因 CYP2C19 美芬妥因，奧美拉唑，地西泮，罌粟堿等 常染色體隱性遺傳 乙醇 /乙醛脫氧酶 乙醇 常染色體隱性遺傳 N乙酰基轉(zhuǎn)移酶 異煙肼，磺胺藥等 常染色體隱性遺傳 假性膽堿酯酶 琥珀酰膽堿 常染色體隱性遺傳 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 水楊酸類，皮質(zhì)類固醇 常染色體隱性遺傳 影響藥效學(xué) 葡萄糖 6磷酸脫氫酶缺陷 抗瘧藥，呋喃類，解熱鎮(zhèn)痛藥 X性連鎖不完全顯性遺傳 高鐵血紅蛋白還原酶缺陷 亞硝酸鹽類，磺胺類等 常染色體隱性遺傳 Vk環(huán)氧化酶缺陷 雙香豆素，華法林 常染色體隱性遺傳 胰島素受體變異 肝性卟啉癥 胰島素 巴比妥類藥，苯妥英，甾體類藥物 常染色體隱性遺傳 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥物弱代謝者對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)和臨床藥理效應(yīng)的影響 藥代動(dòng)力學(xué) 臨床藥理效應(yīng) 藥物首過效應(yīng)減弱，峰濃度和生物利用度降低 藥效增強(qiáng)，不良反應(yīng)發(fā)生率增加 體內(nèi)藥物消除能力降低， AUC增加 藥效增強(qiáng)，藥物發(fā)生積蓄，易產(chǎn)生毒性 藥物代謝途徑改變 生成毒性代謝物，發(fā)生毒性反應(yīng) 前提藥物不能生成有效代謝物 治療失敗 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 異喹胍羥化代謝缺陷頻發(fā)率 種族 /民族 人群 PM/EM 缺陷發(fā)生率 英國(guó)人 90 7/83 瑞典人 1011 69/924