【正文】 新藥（化學藥物）的 藥代動力學研究 內(nèi)容要點 * 新藥開發(fā)的風險與決策 * 藥代動力學研究的影響因素 * 生物樣品分析方法的建立和確證 * 受試者和試驗藥物選擇和要求 * 新藥 動物 藥代動力學研究 * 新藥 人體 藥代動力學研究 健康志愿者藥代動力學：單 、 多次 、 進食 、 代謝產(chǎn)物 、 藥物相互作用； 目標適應癥患者藥代動力學； 特殊人群藥代動力學：肝病 、 腎病 ， 老年人 、 小兒； 群體藥物動力學； * 生物利用度和生物等效性試驗 一、 新藥開發(fā)的風險與決策 開發(fā)過程 疾病 (disease) → 確定目標化合物 (target discovery) → 尋找藥物 (drug discovery) → 臨床前研究 (Preclinical reseach) → 臨床研究 (clinical trail) → 商業(yè)化 (mercialization) begins with a disease rather than a treatment use disease model to pinpoint relevant geic/ biological ponents (possible drug targets) 一、 新藥開發(fā)的風險與決策 新藥開發(fā)的特點 高科技含量、高投入、高風險 市場競爭激烈 : a patent drug 810y 技術昂貴 :1015y, 800900 million$ 失敗率極高 : 1/500010000 多學科合作、交融、集成 基礎研究和前沿學科的發(fā)展 (biology and medicinal chemistry) 信息學科的應用和支持 (informatics) 個人創(chuàng)造性和集體協(xié)同性的體現(xiàn) 一、 新藥開發(fā)的風險與決策 Role of biology understanding the mechanism of disease。 identifying potential targets。 evaluating potential drug candidates Role of medicinal chemistry discovery of pounds。 development of a series。 identification and enterpretation of action mode Role of informatics improving design。 efficient knowledge sharing。 creating data base 一、新藥 開發(fā) 的風險與決策 新藥開發(fā)的特點 系統(tǒng)工程 受經(jīng)濟、社會、科技、管理水平的制約 遵循科學發(fā)展的客觀規(guī)律 基礎研究 發(fā)明發(fā)現(xiàn) 開發(fā)注冊 防病治病 商業(yè)利潤 擴大投入 基礎研究 研究領域 Molecular Modelling amp。 Drug Design, Combinational Chemistry amp。 HTS。 Biotechnology。 Genomics。 Proteomics。 Bioinformatics 一、新藥 開發(fā) 的風險與決策 新藥開發(fā)成功的關鍵 安全 The quality of drug development by science of toxicology,providing toxic mechanism 有效 In discovery phase, impact on efficiency, providing specific information on action mechanism and pathological mechanism 經(jīng)濟 Reduce attrition during drug development for unfavorable pounds 一、新藥 開發(fā) 的風險與決策 新藥類別 (化學藥 ) 類別 臨床試驗 耐受性試驗 藥代動力學試驗 生物利用度試驗 一類 √ √ √ 二類 √ √ 三類 √ √ 四類 √ √ 五類 √ √ 六類（仿制） √ 一、 新藥開發(fā)的風險與決策 新藥研究 (investigation) Permission to conduct clinical trail 獲得臨床研究批件 。 Substantial evidence of safety and effectiveness in animals under proposed labeled conditions for use(動物實驗安全有效數(shù)據(jù) ), Substantial evidence from adequate and wellcontrolled animal experiments 新藥應用 (application) Permission to conduct a medicinal product。 Substantial evidence of of safety and effectiveness in human under proposed labeled conditions for use Substantial evidence from adequate and wellcontrolled clinical trail 二、藥代動力學研究的影響因素 藥物治療終點 clinical endpoint 遺傳因素 Genomics, polymorphism, geics 藥物相互作用 drugdrug interaction 二、藥代動力學研究的影響因素 二、藥代動力學研究的影響因素 受試者條件 (Subject condition) Baseline, geic, diseases, race, sex 藥物對機體體的作用 (The act of drug to body) pharmacodynamics, effects, toxicology Sensitivity, tolerance, feedback 機體對藥物的作用 (The act of body on drug) pharmacokiics， Absorption, distribution, metabolism, elimination 實驗過程控制 ( Process control) Compliance, formulation, coadministration 心理和生理 (Psychology and physiology) Placebo, excise, daily activity 條件變化 (Condition change) Disease, progression, growth, weather, woman circle 三、生物樣品分析方法的建立和確證 生物樣品 ：全血 、 血清 、 血漿 、 尿液或其他組織 特點 ：取樣量 少 、 藥物濃度 低 、 內(nèi)源性物質干擾 多 （ 激素 、 維生素 、 膽汁及可能同服的其他藥物 ） 、 個體差異