人體藥代動(dòng)力學(xué)在藥物臨床評(píng)價(jià)中的作用(已修改)
2025-02-28 13:09 本頁(yè)面
【正文】 Pharmaceutics衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室田蕾人體藥代動(dòng)力學(xué)在藥物臨床評(píng)價(jià)中的作用1提 綱2藥 代 動(dòng) 力學(xué)（ PK）基本概念藥 代 動(dòng) 力學(xué)參數(shù)及意 義 影響 藥 物體內(nèi) PK過(guò) 程的因素1243PK研究在 I期 臨 床 試驗(yàn) 中的 應(yīng) 用 第一部分藥代動(dòng)力學(xué) (PK)基本概念344What the drug does to the body?What the body does to the drug?PharmacodynamicsPharmacokiicsAbsorption Distribution Metabolism Excretion 吸收 分布 代謝 排泄同步進(jìn)行對(duì) PK和 PD的認(rèn)識(shí)和定義藥物 PK和 PD研究的意義5不同劑型對(duì)藥物吸收的影響不同人種（或人群）對(duì)藥物代謝的影響不同人群對(duì)藥物排泄的影響藥物體內(nèi)濃度與藥效、毒副反應(yīng)的關(guān)系指導(dǎo) 臨床合理用藥指導(dǎo) 藥物開(kāi)發(fā)指導(dǎo) 后期臨床試驗(yàn)WhydoIneedtoknowPKPD?nOptimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!61. Drugofchoice2. Forhowlong3. Howmuch4. Howoften─ FromSwitzerland─ Firstphysicianusingchemicalstotreatdisease藥物體內(nèi)過(guò)程7RenaleliminationBillaryeliminationn定 義 ： 藥 物從 給藥 部位 進(jìn) 入血液循 環(huán) 的 過(guò) 程。常用吸收速度（ Tmax）和吸收程度（ Bioavailability）描述。n吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直 腸 、皮膚、眼部n影響因素： 藥 物和 劑 型、胃 腸 排空、食物、首 過(guò) 效 應(yīng) 、疾病狀 態(tài) 、 藥 物相互作用、種屬差異、年 齡 、 遺傳 因素等n首 過(guò) 效 應(yīng) （ FirstPassEffect）：口服 給藥 ， 藥 物在到達(dá)體循 環(huán) 之前， 經(jīng)腸 道、 腸 壁和肝 臟 的代 謝 分解，使 進(jìn) 入體內(nèi)的相 對(duì)藥 量降低 生物利用度低，個(gè)體差異大， 療效不佳 改 變給藥 途徑（如硝酸甘油，口服改舌下）8藥物吸收藥物的分布r定義：藥物由血液運(yùn)送到機(jī)體各組織的過(guò)程r影響因素：?組織血流量：首先分布于血流速率快的組織，然后分布到肌肉、皮膚或脂肪等血流速率慢的組織?藥物的組織親和力?生理屏障：脂溶性化合物易通過(guò)?血漿蛋白結(jié)合：游離型 — 有活性、在體內(nèi)組織自由分布9結(jié)合型（藥物貯庫(kù)） — 維持藥物作用時(shí)間長(zhǎng)短酸性藥物 — 白蛋白堿性藥物 — α1糖蛋白藥物的代謝（生物轉(zhuǎn)化）r定義：藥物經(jīng)過(guò)生物體內(nèi)酶促反應(yīng)，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化，成為其代謝產(chǎn)物，也稱為 生物轉(zhuǎn)化r生物學(xué)意義?代謝物活性 /毒性降低：維拉帕米的 N去甲基代謝物的活性僅為母藥的 20%?形成活性代謝物：氯雷他定組胺活性 代謝物去羧乙氧基氯雷他定?形成毒性代謝物：?前藥（ Prodrug）代謝激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等10對(duì) 乙 酰氨基酚羥 化 酶 N乙 酰 苯醌亞 胺GSH 硫 醚 氨酸 尿排出GSH耗竭細(xì) 胞大分子共價(jià) 結(jié) 合酶 系 統(tǒng) 功能紊亂內(nèi)、外源物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化途徑11常見(jiàn)的代謝酶I相代謝酶 II相代謝酶細(xì) 胞色素 P450酶 葡萄糖 醛 酸 轉(zhuǎn) 移 酶環(huán) 氧化物水合 酶 谷胱甘 肽轉(zhuǎn) 移 酶水解 酶 硫酸 轉(zhuǎn) 移 酶黃素 單 加氧 酶 （ FMO） 乙 酰轉(zhuǎn) 移 酶 （ NAT）醇脫 氫 酶 甲基 轉(zhuǎn) 移 酶 (MT)醛 脫 氫 酶12藥物的排泄13r定義：藥物由體內(nèi)排出體外的過(guò)程r途徑?腎排泄： 腎 小球的 濾過(guò) （ glomerularfiltration）、 腎 小管主動(dòng) 分泌（ activesecretion）、 腎 小管重吸收（ reabsorption）?膽汁排泄： 各種外排 轉(zhuǎn) 運(yùn)蛋白， Pgp、 MRP， BCRP?腸肝循環(huán)：藥物經(jīng)膽汁排泄至十二指腸后被重新吸收，藥 時(shí)曲線雙峰 — 藥物體內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)?糞排泄：對(duì)口服藥物而言，主要來(lái)源于未吸收部分、由膽汁排入腸以及藥物自腸排泄?肺排泄：氣體或揮發(fā)性藥物?其他途徑：乳汁、唾液、淚液、皮膚、毛發(fā)互相代償?shù)诙糠炙幋鷦?dòng)力學(xué)參數(shù)及意義14主要 PK參數(shù) —AUC 、 Cmax、 Tmax15主要 PK參數(shù) — 半衰期 T1/2n半衰期 (HalfLife,T1/2)： 藥 物在體內(nèi)消除半量所需的 時(shí)間 。T1/2=n意 義 ：反映 藥 物自體內(nèi)的消除（生物 轉(zhuǎn) 化和排泄）的速度
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