人體藥代動(dòng)力學(xué)在藥物臨床評(píng)價(jià)中的作用(編輯修改稿)
2025-03-10 13:09 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 YP2D6n占 P450代 謝藥 物的 18％ n中國(guó)人 CYP2D6*10高 頻 率 導(dǎo) 致出 現(xiàn) 強(qiáng) 代 謝 者 (EM)和弱代 謝 者 (PM)320102030405060708090100UM EM EM/het. IM PMMetoprololplasmacon.(ng/ml) Dose[mg]100 100 100 78 74濃度相差： 60倍美托洛爾血漿藥物濃度與 CYP2D6基因多態(tài)性的關(guān)系CYP2D6andCodeine33Some individuals may be ultrarapid metabolizers due to a specific CYP2D6*2x2 genotype. These individuals convert codeine into its active metabolite, morphine, more rapidly and pletely than other people. This rapid conversion results in higher than expected serum morphine levels. Even at labeled dosage regimens, individuals who are ultrarapid metabolizers may experience overdose symptoms, such as extreme sleepiness, confusion, or shallow breathing.Codeine is secreted into human milk...some women are ultrarapid metabolizers of codeine. These women achieve higherthanexpected serum levels of codeine39。s active metabolite, morphine, leading to higherthanexpected levels of morphine in breast milk and potentially dangerously high serum morphine levels in their breastfed infants. Therefore, maternal use of codeine can potentially lead to serious adverse reactions, including death, in nursing infants.CYP2C19n最常 見(jiàn) 的突 變?yōu)?CYP2C19*2和 CYP2C19*3。 PM的 發(fā) 生率存在 顯 著人種差異。白種人群中 PM的 發(fā) 生率 為 3%～ 5%， 東 方人中 PM的發(fā) 生率高達(dá) 13%～ 23%（我國(guó) 約 人）。34Hoursafter40mgomeprazoleapplicationomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2 CYP2C19*1/*2 CYP2C19*1/*1XXX轉(zhuǎn) 運(yùn)體在 藥 物體內(nèi) 過(guò) 程中的作用 35n藥物 轉(zhuǎn)運(yùn)體定義： 在許多組織的生物膜上存在特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)，介導(dǎo)藥物分子或離子的跨生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)n分類l攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體 (SoluteCarrier)u有機(jī)陰離子 轉(zhuǎn) 運(yùn)多 肽 OATP/1994u有機(jī)陽(yáng)離子 轉(zhuǎn) 運(yùn)體 OCT/1994l外排轉(zhuǎn)運(yùn)體 (ABCTransporter)u 多 藥 耐 藥 蛋白 MDR/1986u多 藥 耐 藥 相關(guān)蛋白 MRP/1992u乳腺癌耐 藥 蛋白 BCRP/1998BCRP基因多態(tài)性對(duì)瑞舒伐他汀人體藥代動(dòng)力學(xué)的影響3637OATP1B1C對(duì)不同他汀體內(nèi)暴露量(AUC)的影響Pharmacological Reviews . 63 : 1157181 (2023)n實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)自于同批 32名健康受試者nSLCO1B1521TC對(duì)不同他汀的體內(nèi)處置過(guò)程影響不同，可能原因：v 肝清除率占總清除率的比例（腎清除參與程度）v SLCO1B1對(duì)全部肝攝取的貢獻(xiàn) （其他轉(zhuǎn)運(yùn)體參與）OATPB1variantsvs.statininducedmyopathy藥 物的理想的 藥 代 動(dòng) 力學(xué)特性n水溶性好（注射液 劑 型 /口服吸收）n符合 預(yù)計(jì)給藥 途徑和次數(shù)的 線 性 藥 代 動(dòng) 力學(xué)（ PK）n均衡清除（原型 藥 經(jīng) 腎臟 和膽汁 清除 ）n經(jīng) 多個(gè) 藥 物代 謝 酶 催化的氧化代 謝n氧化代 謝 不主要依 賴 P450表達(dá)的多 態(tài) 性n無(wú)化學(xué)活性代 謝產(chǎn) 物（毒性 ?)n最小 CYP/PgP的抑制 /誘導(dǎo) 作用（ 最小的 DDI）n一定的首 過(guò) 效 應(yīng) （最佳口服生物利用度）n適當(dāng)?shù)难?漿 蛋白 結(jié) 合（ 90％）n較寬 的治 療 指數(shù)（ 安全 ）38減少個(gè)體差異39第四部分PK研究在 I期臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用 新藥研發(fā)流程40100001000 100 10 1周期長(zhǎng)、投入大、風(fēng)險(xiǎn)高新藥注冊(cè)分類要求n藥品注冊(cè)管理辦法 ( ) 中藥、天然藥物注冊(cè)分類（ 9大類） 生物制品注冊(cè)分類（ 15大類） 化學(xué)藥品注冊(cè)分類（ 6大類）① 未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品② 改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑③ 已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1