人體藥代動力學在藥物臨床評價中的作用(編輯修改稿)
2025-03-10 13:09 本頁面
【文章內容簡介】 YP2D6n占 P450代 謝藥 物的 18％ n中國人 CYP2D6*10高 頻 率 導 致出 現 強 代 謝 者 (EM)和弱代 謝 者 (PM)320102030405060708090100UM EM EM/het. IM PMMetoprololplasmacon.(ng/ml) Dose[mg]100 100 100 78 74濃度相差： 60倍美托洛爾血漿藥物濃度與 CYP2D6基因多態(tài)性的關系CYP2D6andCodeine33Some individuals may be ultrarapid metabolizers due to a specific CYP2D6*2x2 genotype. These individuals convert codeine into its active metabolite, morphine, more rapidly and pletely than other people. This rapid conversion results in higher than expected serum morphine levels. Even at labeled dosage regimens, individuals who are ultrarapid metabolizers may experience overdose symptoms, such as extreme sleepiness, confusion, or shallow breathing.Codeine is secreted into human milk...some women are ultrarapid metabolizers of codeine. These women achieve higherthanexpected serum levels of codeine39。s active metabolite, morphine, leading to higherthanexpected levels of morphine in breast milk and potentially dangerously high serum morphine levels in their breastfed infants. Therefore, maternal use of codeine can potentially lead to serious adverse reactions, including death, in nursing infants.CYP2C19n最常 見 的突 變?yōu)?CYP2C19*2和 CYP2C19*3。 PM的 發(fā) 生率存在 顯 著人種差異。白種人群中 PM的 發(fā) 生率 為 3%～ 5%， 東 方人中 PM的發(fā) 生率高達 13%～ 23%（我國 約 人）。34Hoursafter40mgomeprazoleapplicationomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2 CYP2C19*1/*2 CYP2C19*1/*1XXX轉 運體在 藥 物體內 過 程中的作用 35n藥物 轉運體定義： 在許多組織的生物膜上存在特殊的轉運蛋白系統(tǒng)，介導藥物分子或離子的跨生物膜轉運n分類l攝取轉運體 (SoluteCarrier)u有機陰離子 轉 運多 肽 OATP/1994u有機陽離子 轉 運體 OCT/1994l外排轉運體 (ABCTransporter)u 多 藥 耐 藥 蛋白 MDR/1986u多 藥 耐 藥 相關蛋白 MRP/1992u乳腺癌耐 藥 蛋白 BCRP/1998BCRP基因多態(tài)性對瑞舒伐他汀人體藥代動力學的影響3637OATP1B1C對不同他汀體內暴露量(AUC)的影響Pharmacological Reviews . 63 : 1157181 (2023)n實驗數據來自于同批 32名健康受試者nSLCO1B1521TC對不同他汀的體內處置過程影響不同，可能原因：v 肝清除率占總清除率的比例（腎清除參與程度）v SLCO1B1對全部肝攝取的貢獻 （其他轉運體參與）OATPB1variantsvs.statininducedmyopathy藥 物的理想的 藥 代 動 力學特性n水溶性好（注射液 劑 型 /口服吸收）n符合 預計給藥 途徑和次數的 線 性 藥 代 動 力學（ PK）n均衡清除（原型 藥 經 腎臟 和膽汁 清除 ）n經 多個 藥 物代 謝 酶 催化的氧化代 謝n氧化代 謝 不主要依 賴 P450表達的多 態(tài) 性n無化學活性代 謝產 物（毒性 ?)n最小 CYP/PgP的抑制 /誘導 作用（ 最小的 DDI）n一定的首 過 效 應 （最佳口服生物利用度）n適當的血 漿 蛋白 結 合（ 90％）n較寬 的治 療 指數（ 安全 ）38減少個體差異39第四部分PK研究在 I期臨床試驗中的應用 新藥研發(fā)流程40100001000 100 10 1周期長、投入大、風險高新藥注冊分類要求n藥品注冊管理辦法 ( ) 中藥、天然藥物注冊分類（ 9大類） 生物制品注冊分類（ 15大類） 化學藥品注冊分類（ 6大類）① 未在國內外上市銷售的藥品② 改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑③ 已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的
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