【正文】 4 DAdolescent因?yàn)樗麄兺ǔ２黄谕腥魏沃委熞嫣巒必須在臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定終止標(biāo)準(zhǔn)例如：接受活性 藥 物治 療 的 2個(gè)或 2個(gè)以上受 試 者出 現(xiàn)臨 床重大生命體征異常例如：下一個(gè)劑量水平 預(yù)測(cè) 的 AUC和 Cmax超 過(guò) NOAEL毒代 動(dòng)力學(xué)限制n推薦使用毒性分 級(jí) 表56舉 例： FDA毒性分 級(jí) 表n不良反應(yīng)分級(jí)表57臨床觀察指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)表 1特殊人群 藥 代 動(dòng) 力學(xué)研究：老人 /兒童 /肝 腎 功能不全患者等n無(wú)任何臨床前數(shù)據(jù)可預(yù)期人體反應(yīng)216。al.Transporter)u 多 藥 耐 藥 蛋白 MDR/1986u多 藥 耐 藥 相關(guān)蛋白 MRP/1992的發(fā) 生率高達(dá) 高 頻 率 導(dǎo) 致出 現(xiàn) 強(qiáng) 代 謝 者 (EM)和弱代 謝 者 (PM)320102030405060708090100UM EM EM/het. IM PMMetoprolola藥物的清除和給藥速度相等時(shí)，穩(wěn)態(tài)濃度就可達(dá)到。臨 床確定 給藥 次數(shù)和 間 隔的依據(jù)nPK研究取血 時(shí)間 ： 35個(gè) T1/2，清洗期： 7個(gè)半衰期以上16T1/2 停藥后體內(nèi)殘留量1 50%3 %5 %7 %主要 PK參數(shù) — 表 觀 分布容 積 Vdn表 觀 分布容 積 （ Apparentfiltration）、 腎 小管主動(dòng) 分泌（ activen吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直 腸 、皮膚、眼部n影響因素： 藥 物和 劑 型、胃 腸 排空、食物、首 過(guò) 效 應(yīng) 、疾病狀 態(tài) 、 藥 物相互作用、種屬差異、年 齡 、 遺傳 因素等n首 過(guò) 效 應(yīng) （ Firstchoice2. FordopredictableBillary改 變給藥 途徑（如硝酸甘油，口服改舌下）8藥物吸收藥物的分布r定義：藥物由血液運(yùn)送到機(jī)體各組織的過(guò)程r影響因素：?組織血流量：首先分布于血流速率快的組織，然后分布到肌肉、皮膚或脂肪等血流速率慢的組織?藥物的組織親和力?生理屏障：脂溶性化合物易通過(guò)?血漿蛋白結(jié)合：游離型 — 有活性、在體內(nèi)組織自由分布9結(jié)合型（藥物貯庫(kù)） — 維持藥物作用時(shí)間長(zhǎng)短酸性藥物 — 白蛋白堿性藥物 — α1糖蛋白藥物的代謝（生物轉(zhuǎn)化）r定義：藥物經(jīng)過(guò)生物體內(nèi)酶促反應(yīng)，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化，成為其代謝產(chǎn)物，也稱(chēng)為 生物轉(zhuǎn)化r生物學(xué)意義?代謝物活性 /毒性降低：維拉帕米的 N去甲基代謝物的活性?xún)H為母藥的 20%?形成活性代謝物：氯雷他定組胺活性 代謝物去羧乙氧基氯雷他定?形成毒性代謝物：?前藥（ Prodrug）代謝激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等10對(duì) 乙 酰氨基酚羥 化 酶 N乙 酰 苯醌亞 胺GSH 硫 醚 氨酸 尿排出GSH耗竭細(xì) 胞大分子共價(jià) 結(jié) 合酶 系 統(tǒng) 功能紊亂內(nèi)、外源物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化途徑11常見(jiàn)的代謝酶I相代謝酶 II相代謝酶細(xì) 胞色素 P450酶 葡萄糖 醛 酸 轉(zhuǎn) 移 酶環(huán) 氧化物水合 酶 谷胱甘 肽轉(zhuǎn) 移 酶水解 酶 硫酸 轉(zhuǎn) 移 酶黃素 單 加氧 酶 halflife主要 PK參數(shù) — 波 動(dòng) 度23波 動(dòng) 度 (Fluctuayion,30藥物代謝酶 /轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性藥 物wt/wt wt/m m/mwt/wt wt/m m/m wt/wt wt/m m/m wt/wt wt/m m/m療效 與毒副作用藥物作用靶蛋白基因多態(tài)性藥物代謝酶的個(gè)體差異31CYP的 發(fā) 生率 為 Carrier)u有機(jī)陰離子 轉(zhuǎn) 運(yùn)多 肽 動(dòng)物試驗(yàn)向人的試驗(yàn)轉(zhuǎn)化，正常人向病人的轉(zhuǎn)化Translation44TGN1412出了什么問(wèn)題？45p 英國(guó)衛(wèi)生部藥品和健康產(chǎn)品管理局 (MHRA)調(diào)查結(jié)果216。mg/kg）n給藥 方法受 試 者同 時(shí)給藥?kù)o脈推注而不是靜滴n早期癥狀 識(shí)別 不及 時(shí) ，缺乏準(zhǔn) 備 及延 誤轉(zhuǎn)診46任何災(zāi)難都是由多個(gè)安全隱患所致，每個(gè)細(xì)節(jié)都不容忽視 ——I期試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)施過(guò)程規(guī)范嚴(yán)格 至關(guān)重要I期 試驗(yàn) 的主要研究?jī)?nèi)容n 安全性和耐受性研究：確定最大耐受 劑 量nDose， HealthymgCohortmg Cin生命體征分 級(jí) 表 表 5Dose， HED）： HED人體 CYP450同工 酶 研究 /代 謝產(chǎn) 物 鑒 定： I相和 II相代 謝產(chǎn) 物不良反應(yīng)被認(rèn)為是由 “細(xì)胞因子 ”風(fēng)暴引發(fā)，動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)法預(yù)測(cè)TGN1412究竟出了什么 錯(cuò) 呢 ？n起始 劑 量確定NOAEL方法（ NoEconomics,after[mg]100 100 100 78 74MECF=AUCext/AUCiv 20主要 PK參數(shù) — 相 對(duì)對(duì) 生物利用度n相 對(duì) 生物利用度：比 較 同一 藥 物兩種制 劑 的吸收差異，常用來(lái)衡量仿制 藥質(zhì) 量水平的指 標(biāo)Distribution， Vd）：假定藥 物在體內(nèi)均勻分布，其 濃 度與血 漿 中相同 時(shí) 所占有的體 積 ，反映 藥 物分布的廣泛程度和與 組織 的 結(jié) 合程度，常用 L或 L/kg表示。反映消除器官的功能（肝、 腎 ）Life,m