人體藥代動(dòng)力學(xué)在藥物臨床評(píng)價(jià)中的作用(文件)
【正文】 對(duì)照、劑量遞增各 劑 量 組 由低到高，在前一個(gè) 劑 量 組 未 顯 示不能接受的不良反 應(yīng)時(shí) → 下一 劑 量 組每名受試者只能接受一個(gè)劑量試驗(yàn)，不得對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量遞增或連續(xù)給藥，不得多各劑量組同時(shí)進(jìn)行n多劑量耐受性試驗(yàn)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量遞增在 單劑 量 試驗(yàn)結(jié) 束并確 認(rèn) 受 試 者安全 時(shí) 才可 進(jìn) 行應(yīng) 包括 臨 床 擬應(yīng) 用的最高 劑 量60藥 代 動(dòng) 力學(xué) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)n開(kāi)放（雙盲）、隨機(jī)、平行、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)n開(kāi)放（雙盲）、隨機(jī)、交叉、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)61Period I II III IVCohortVaccineVolunteersHealthyToxicity全身反 應(yīng) 分 級(jí) 表 表 6局部反 應(yīng) 分 級(jí) 表 表 4小鼠 NOAEL=1mg/kg216。mg/kg（體表面 積 ）除以安全系數(shù)（默 認(rèn)為 10）nMABEL方法（ EMEA推薦）：最低 預(yù) 期生物效 應(yīng)劑 量（ Pharmacology）從 藥 理 試驗(yàn) 中，根據(jù)受體 結(jié) 合特點(diǎn)或功能特點(diǎn)， 預(yù)測(cè) 出人體最低生物活性暴露量綜 合暴露量、 PK和 PD特征，采用特定的 PK/PD模型推算出 MABELn當(dāng) NOAEL和 MABEL得到不同 劑 量 時(shí) ，使用最低 值 （除非有理由）52TGN1412的 MRSD選擇53Toxicology食蟹猴 NOAEL=50mg/kgHED=16mg/kg人體預(yù)測(cè)暴露量調(diào)整（未做）受體親和性種屬差異調(diào)整（未做）應(yīng)用 160倍安全系數(shù)MRSD=Pharmacology?MABEL：根據(jù)可產(chǎn)生體外人 T細(xì)胞增殖濃度（ ） =傳統(tǒng)確定方法改良的 Blackwell法：考 慮 安全性2種敏感 動(dòng) 物急毒 試驗(yàn) LD50的 1/6002種 動(dòng) 物 亞 急性毒性 試驗(yàn) 出 現(xiàn) 毒性反 應(yīng) 的 1/60Dollery法：考 慮 有效性最敏感 動(dòng) 物最小有效量 EDmin的 12%或同 類藥 物 臨 床治 療劑 量的 1/10改良的 Fibonacci法：一般用于可接受一定毒性的 藥 物（抗 腫 瘤 藥 ）小鼠急性毒性 LD50的 1/100大 動(dòng) 物最低毒性 劑 量的 1/401/3051最小劑量者最大推薦起始 劑 量 (MRSD)的確定nNOAEL方法（ FDA推薦）：未 見(jiàn) 明 顯 毒性反 應(yīng)劑 量（ Toxicology）基于可利用的 動(dòng) 物數(shù)據(jù)和 最敏感的種屬 確定 動(dòng) 物 NOAEL在 動(dòng) 物 NOAEL基 礎(chǔ) 上 換 算成人體等效 劑 量（ HumanDose， …CYP450同工 酶 基因型和表型的關(guān)系： 遺傳 多 態(tài) 性物料平衡：明確 給藥劑 量的代 謝轉(zhuǎn)歸nmg/kg）n給藥 方法受 試 者同 時(shí)給藥?kù)o脈推注而不是靜滴n早期癥狀 識(shí)別 不及 時(shí) ，缺乏準(zhǔn) 備 及延 誤轉(zhuǎn)診46任何災(zāi)難都是由多個(gè)安全隱患所致，每個(gè)細(xì)節(jié)都不容忽視 ——I期試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)施過(guò)程規(guī)范嚴(yán)格 至關(guān)重要I期 試驗(yàn) 的主要研究?jī)?nèi)容n 安全性和耐受性研究：確定最大耐受 劑 量nAnticipatedAdverse猴子有淋巴結(jié)腫大，但未表現(xiàn)出人出現(xiàn)的毒性炎癥反應(yīng)216。44TGN1412出了什么問(wèn)題？45p 英國(guó)衛(wèi)生部藥品和健康產(chǎn)品管理局 (MHRA)調(diào)查結(jié)果216。study/222:J動(dòng)物試驗(yàn)向人的試驗(yàn)轉(zhuǎn)化，正常人向病人的轉(zhuǎn)化Translationvariantsu乳腺癌耐 藥 蛋白 BCRP/1998BCRP基因多態(tài)性對(duì)瑞舒伐他汀人體藥代動(dòng)力學(xué)的影響3637OATP1B1Carrier)u有機(jī)陰離子 轉(zhuǎn) 運(yùn)多 肽 (mg/lL)CYP2C19*2/*2 CYP2C19*1/*2 CYP2C19*1/*1XXX轉(zhuǎn) 運(yùn)體在 藥 物體內(nèi) 過(guò) 程中的作用 mg13%～ 23%（我國(guó) 約 人）。的 發(fā) 生率 為 s active metabolite, morphine, leading to higherthanexpected levels of morphine in breast milk and potentially dangerously high serum morphine levels in their breastfed infants. Therefore, maternal use of codeine can potentially lead to serious adverse reactions, including death, in nursing infants.CYP2C19n最常 見(jiàn) 的突 變?yōu)?CYP2C19*2和 CYP2C19*3。60plasma30藥物代謝酶 /轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性藥 物wt/wt wt/m m/mwt/wt wt/m m/m wt/wt wt/m m/m wt/wt wt/m m/m療效 與毒副作用藥物作用靶蛋白基因多態(tài)性藥物代謝酶的個(gè)體差異31CYPn適用范圍：半衰期長(zhǎng)、安全性大24第三部分影響藥物體內(nèi) PK過(guò)程的因素25影響 藥 物體內(nèi) 過(guò) 程和 藥 效反 應(yīng) 的因素26藥 物 反應(yīng) 個(gè)體 差異年 齡老 年 、 兒童、 新生兒體 重 Csshalflife主要 P
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1