【正文】 則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布28舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增有些非細(xì)胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的 MTD。推薦使用毒性分級(jí)表30Guidance for IndustryToxicity Grading Scale for HealthyAdult and Adolescent VolunteersEnrolled in Preventive VaccineClinical Trials. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Biologics Evaluation and ResearchApril 202331　 Mild (Grade 1) Moderate(Grade 2) Severe (Grade 3)Potentially LifeThreatening(Grade 4)ALP x ULN x ULN x ULN 10 x ULNALT, AST x ULN x ULN x ULN 10 x ULNBilirubin* x ULN x ULN x ULN x ULN*when acpanied by any increase in Liver Function Test舉例： FDA毒性分級(jí)表32舉例：抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)觀察和評(píng)價(jià)不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)遵照國(guó)際上通用的藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)國(guó)立癌癥研究所 [NCI]的常見(jiàn)毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（ Common Toxicity Criteria ， CTC）進(jìn)行。只有當(dāng)特定劑量水平獲得足夠評(píng)價(jià)資料后方可進(jìn)入下一個(gè)劑量水平。同時(shí)進(jìn)行藥代 /藥效研究，可以提供額外的信息。53雙拉丁方設(shè)計(jì)仍然仍然 12位受試者。試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加均衡。54Williams 設(shè)計(jì)組 號(hào) 1 2 3 4A A B C DB D A B CC B C D AD C D A B55將試驗(yàn)中測(cè)得的各受試動(dòng)物的血藥濃度 時(shí)間的數(shù)據(jù)分別進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算，求得新藥的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其中口服給藥包括： Ka（吸收速率常數(shù)）、 Tmax（峰時(shí)間）、 Cmax（峰濃度）、 AUC（血藥濃度 時(shí)間曲線下面積）、 Vd（表觀分布容積）、 Kel（消除速率常數(shù)）、 t1/2（消除半衰期）、CL（清除率）等。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 571. 以每個(gè)動(dòng)物的參數(shù)為基礎(chǔ)，通過(guò)給藥劑量與各個(gè)動(dòng)物的 AUC和 Cmax的相關(guān)分析，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)，再對(duì)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行 t檢驗(yàn)或 r檢驗(yàn)。 線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法61　 AUC0∞ CmaxMean* 90% CI+ Mean* 90% CI+10mg:5mg 15mg:5mg CVw(%) *= geometric mean+= Lower limitUpper limit= withinsubject coefficients of variation = SQRT(exp(MSE)1) x 100, where MSE is the residual error from the ANOVA線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法623. 采用 Power模型（ Gough等 1995年提出）分析 PK參數(shù)（如 Cmax 和 AUC0t）與劑量之間的相關(guān)關(guān)系。如果 ?參數(shù)值接近于 1，則劑量比例能夠確立。顯著性水平設(shè)為 。0 1 2 3 4 5CONCENTRATION(MULTIPLES OF C50)EFFECT (FRACTIONS OF Emax) ? = ? = 5 ? = 2? = 1藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?0間接鏈?zhǔn)侥Ｐ投x– 藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線– 在 Cmax之后觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?1定義– 藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線– 在 Cmax之后觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降– 滯后環(huán)典型的間接模型藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯块g接鏈?zhǔn)侥Ｐ?2間接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法Made popular by SHEINER (1979).1. 在血漿濃度 Cp和效應(yīng)部位之間引入一級(jí)吸收動(dòng)力學(xué)， k1e和 ke0是微小的常數(shù) 2. 估計(jì)參數(shù)使 Ce與效應(yīng)同步3. 給出 Ce的直接濃度－效應(yīng)關(guān)系PK model for Cpk1e Effect siteCeke083 假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)之間間接鏈接 間接鏈接意味著 CA給出效應(yīng) EA : – 存在一個(gè)時(shí)間的延遲 – 因此血漿濃度 Plasma Cp不能反映作用部位的濃度定義? Emax :為最大效應(yīng)? EC50 :給出 50%Emax 時(shí)的受體部位藥物濃度? Ke0 : 在血漿和受體之間的平衡常數(shù)間接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法84定義– 效應(yīng)部位的濃度 (Ce)的確伴隨效應(yīng)時(shí)間曲線變化 – 在 Cmax出現(xiàn)時(shí)觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 在 Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系– Ke0 : 在 Cp 與效應(yīng)之間校正時(shí)間延遲CpCe在 Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系間接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法85研究藥物 S1: 在口服和靜脈給藥后建立 S1的 PK/PD 模型舉例 1: S186研究靜脈和口服 給藥 后 S1的 PK/PD 特征。I期臨床研究可為后續(xù)研究提供以下數(shù)據(jù)（可覆蓋將來(lái)藥品說(shuō)明書(shū)的大部分內(nèi)容）：u人體最大耐受劑量（ MTD） 耐受性試驗(yàn)u線性藥代動(dòng)力學(xué)范圍（ Cmax、 AUC、 Tmax、 t1/2） 單劑 PK研 究u穩(wěn)態(tài)參數(shù)（蓄積比與波動(dòng)系數(shù)） 多劑 PK研究u有效劑量范圍 PK/PD Linku服法 進(jìn)食對(duì)口服吸收的影響、半衰期對(duì)給藥次數(shù)的影響u劑量調(diào)整 特殊人群用藥指導(dǎo)、藥物 藥物相互作用、代謝產(chǎn)物 PKu不良事件I期研究的目的與作用★ 說(shuō)明書(shū) ★97I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究方案實(shí)施? I期臨床研究室? 組織結(jié)構(gòu)? 硬件設(shè)施? 質(zhì)量控制? 人員培訓(xùn)98I期臨床試驗(yàn)研究室的組織結(jié)構(gòu)與管理以北京協(xié)和醫(yī)院 I期臨床研究室為例99SOP和質(zhì)量保障? 第一章 : I期臨床研究室的 SOP ? 第二章 : 質(zhì)量保障體系的 SOP ? 第三章 : 生物分析實(shí)驗(yàn)室的 SOP ? 第四章 : 臨床試驗(yàn)過(guò)程的 SOP ? 第五章 : 實(shí)驗(yàn)室安全性檢查的 SOP SOP總數(shù)： 157個(gè)各種工作表單： 196個(gè) Updated: Oct 24, 2023100I期試驗(yàn)三大關(guān)注重點(diǎn)藥品管理 /樣品管理 /急救技術(shù)支撐? 臨床試驗(yàn)藥品及各類標(biāo)準(zhǔn)品均有專人專柜管理，嚴(yán)格執(zhí)行 SOP? 臨床試驗(yàn)生物標(biāo)本嚴(yán)格按照方案和 SOP采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、保管? 凡涉及試驗(yàn)藥品 /生物標(biāo)本擺放、儲(chǔ)存的地方均有 24小時(shí)全天候環(huán)境參數(shù)（溫度 /濕度）測(cè)定，人工記錄和計(jì)算機(jī)自動(dòng)記錄對(duì)此提供雙重保障? 與急診科長(zhǎng)期合作，急診科醫(yī)師定期為 I期病房醫(yī)護(hù)人員培訓(xùn)急救技術(shù)，所有 I期試驗(yàn)急診大夫均在試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)隨時(shí)提供急救技術(shù)支撐101I期臨床研究室使用的軟件? 樣本量估計(jì)軟件 (NQUERY ADVISOR )? 藥代分析軟件 (WinNonlin Enterprise version)? 統(tǒng)計(jì)軟件 (SAS)? I期病房信息管理： Promasys? 實(shí)驗(yàn)室信息管理： Watson LIMS102國(guó)內(nèi)、國(guó)際認(rèn)證? 在臨床藥理專業(yè)中我室的生物分析實(shí)驗(yàn)室于 2023年在國(guó)內(nèi)率先獲得國(guó)際質(zhì)量體系ISO/IEC 17025認(rèn)證? 獲得國(guó)家認(rèn)證認(rèn)可委員會(huì)的計(jì)量認(rèn)證103人員培訓(xùn)情況? 自 2023年以來(lái)每人每年均有年度培訓(xùn)計(jì)劃? 科室