【正文】 則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布28舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增有些非細胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的 MTD。推薦使用毒性分級表30Guidance for IndustryToxicity Grading Scale for HealthyAdult and Adolescent VolunteersEnrolled in Preventive VaccineClinical Trials. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Biologics Evaluation and ResearchApril 202331　 Mild (Grade 1) Moderate(Grade 2) Severe (Grade 3)Potentially LifeThreatening(Grade 4)ALP x ULN x ULN x ULN 10 x ULNALT, AST x ULN x ULN x ULN 10 x ULNBilirubin* x ULN x ULN x ULN x ULN*when acpanied by any increase in Liver Function Test舉例： FDA毒性分級表32舉例：抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)觀察和評價不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴重程度的評價標準遵照國際上通用的藥物毒性反應(yīng)標準（美國國立癌癥研究所 [NCI]的常見毒性反應(yīng)標準（ Common Toxicity Criteria ， CTC）進行。只有當特定劑量水平獲得足夠評價資料后方可進入下一個劑量水平。同時進行藥代 /藥效研究，可以提供額外的信息。53雙拉丁方設(shè)計仍然仍然 12位受試者。試驗設(shè)計更加均衡。54Williams 設(shè)計組 號 1 2 3 4A A B C DB D A B CC B C D AD C D A B55將試驗中測得的各受試動物的血藥濃度 時間的數(shù)據(jù)分別進行藥代動力學參數(shù)的估算，求得新藥的主要藥代動力學參數(shù)，其中口服給藥包括： Ka（吸收速率常數(shù)）、 Tmax（峰時間）、 Cmax（峰濃度）、 AUC（血藥濃度 時間曲線下面積）、 Vd（表觀分布容積）、 Kel（消除速率常數(shù)）、 t1/2（消除半衰期）、CL（清除率）等。藥代動力學參數(shù)的估算藥代動力學參數(shù)的估算 571. 以每個動物的參數(shù)為基礎(chǔ)，通過給藥劑量與各個動物的 AUC和 Cmax的相關(guān)分析，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)，再對相關(guān)系數(shù)進行 t檢驗或 r檢驗。 線性范圍的評價方法線性范圍的評價方法61　 AUC0∞ CmaxMean* 90% CI+ Mean* 90% CI+10mg:5mg 15mg:5mg CVw(%) *= geometric mean+= Lower limitUpper limit= withinsubject coefficients of variation = SQRT(exp(MSE)1) x 100, where MSE is the residual error from the ANOVA線性范圍的評價方法線性范圍的評價方法623. 采用 Power模型（ Gough等 1995年提出）分析 PK參數(shù)（如 Cmax 和 AUC0t）與劑量之間的相關(guān)關(guān)系。如果 ?參數(shù)值接近于 1，則劑量比例能夠確立。顯著性水平設(shè)為 。0 1 2 3 4 5CONCENTRATION(MULTIPLES OF C50)EFFECT (FRACTIONS OF Emax) ? = ? = 5 ? = 2? = 1藥代 /藥效動力學鏈式研究80間接鏈式模型定義– 藥時曲線不伴隨藥效時間曲線– 在 Cmax之后觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降快于效應(yīng)強度下降藥代 /藥效動力學鏈式研究81定義– 藥時曲線不伴隨藥效時間曲線– 在 Cmax之后觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降快于效應(yīng)強度下降– 滯后環(huán)典型的間接模型藥代 /藥效動力學鏈式研究間接鏈式模型82間接鏈式模型間接鏈式模型效應(yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法Made popular by SHEINER (1979).1. 在血漿濃度 Cp和效應(yīng)部位之間引入一級吸收動力學， k1e和 ke0是微小的常數(shù) 2. 估計參數(shù)使 Ce與效應(yīng)同步3. 給出 Ce的直接濃度－效應(yīng)關(guān)系PK model for Cpk1e Effect siteCeke083 假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)之間間接鏈接 間接鏈接意味著 CA給出效應(yīng) EA : – 存在一個時間的延遲 – 因此血漿濃度 Plasma Cp不能反映作用部位的濃度定義? Emax :為最大效應(yīng)? EC50 :給出 50%Emax 時的受體部位藥物濃度? Ke0 : 在血漿和受體之間的平衡常數(shù)間接鏈式模型間接鏈式模型效應(yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法84定義– 效應(yīng)部位的濃度 (Ce)的確伴隨效應(yīng)時間曲線變化 – 在 Cmax出現(xiàn)時觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 在 Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系– Ke0 : 在 Cp 與效應(yīng)之間校正時間延遲CpCe在 Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系間接鏈式模型間接鏈式模型效應(yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法85研究藥物 S1: 在口服和靜脈給藥后建立 S1的 PK/PD 模型舉例 1: S186研究靜脈和口服 給藥 后 S1的 PK/PD 特征。I期臨床研究可為后續(xù)研究提供以下數(shù)據(jù)（可覆蓋將來藥品說明書的大部分內(nèi)容）：u人體最大耐受劑量（ MTD） 耐受性試驗u線性藥代動力學范圍（ Cmax、 AUC、 Tmax、 t1/2） 單劑 PK研 究u穩(wěn)態(tài)參數(shù)（蓄積比與波動系數(shù)） 多劑 PK研究u有效劑量范圍 PK/PD Linku服法 進食對口服吸收的影響、半衰期對給藥次數(shù)的影響u劑量調(diào)整 特殊人群用藥指導(dǎo)、藥物 藥物相互作用、代謝產(chǎn)物 PKu不良事件I期研究的目的與作用★ 說明書 ★97I期臨床藥代動力學研究方案實施? I期臨床研究室? 組織結(jié)構(gòu)? 硬件設(shè)施? 質(zhì)量控制? 人員培訓98I期臨床試驗研究室的組織結(jié)構(gòu)與管理以北京協(xié)和醫(yī)院 I期臨床研究室為例99SOP和質(zhì)量保障? 第一章 : I期臨床研究室的 SOP ? 第二章 : 質(zhì)量保障體系的 SOP ? 第三章 : 生物分析實驗室的 SOP ? 第四章 : 臨床試驗過程的 SOP ? 第五章 : 實驗室安全性檢查的 SOP SOP總數(shù)： 157個各種工作表單： 196個 Updated: Oct 24, 2023100I期試驗三大關(guān)注重點藥品管理 /樣品管理 /急救技術(shù)支撐? 臨床試驗藥品及各類標準品均有專人專柜管理，嚴格執(zhí)行 SOP? 臨床試驗生物標本嚴格按照方案和 SOP采集、轉(zhuǎn)運、保管? 凡涉及試驗藥品 /生物標本擺放、儲存的地方均有 24小時全天候環(huán)境參數(shù)（溫度 /濕度）測定，人工記錄和計算機自動記錄對此提供雙重保障? 與急診科長期合作，急診科醫(yī)師定期為 I期病房醫(yī)護人員培訓急救技術(shù)，所有 I期試驗急診大夫均在試驗現(xiàn)場隨時提供急救技術(shù)支撐101I期臨床研究室使用的軟件? 樣本量估計軟件 (NQUERY ADVISOR )? 藥代分析軟件 (WinNonlin Enterprise version)? 統(tǒng)計軟件 (SAS)? I期病房信息管理： Promasys? 實驗室信息管理： Watson LIMS102國內(nèi)、國際認證? 在臨床藥理專業(yè)中我室的生物分析實驗室于 2023年在國內(nèi)率先獲得國際質(zhì)量體系ISO/IEC 17025認證? 獲得國家認證認可委員會的計量認證103人員培訓情況? 自 2023年以來每人每年均有年度培訓計劃? 科室