藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件演示鄭青山(已改無錯(cuò)字)
2023-01-17 19:32:28 本頁面
【正文】 線性范圍的評(píng)價(jià)方法623. 采用 Power模型（ Gough等 1995年提出）分析 PK參數(shù)（如 Cmax 和 AUC0t）與劑量之間的相關(guān)關(guān)系。其定義為： Ln(PK) = Ln(?) + ?* Ln(Dose) + error.這里假設(shè) PK參數(shù)和劑量水平的關(guān)系為：PK = ? * Dose^(?) 線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法63? 參數(shù)被稱為比例常數(shù)（ proportionality constant），它和劑量水平與 PK參數(shù)水平之比相關(guān)。 ?參數(shù)被稱為模型的形狀參數(shù)（ shape parameter），因?yàn)樗x了劑量與 PK參數(shù)的相關(guān)關(guān)系曲線的形狀。應(yīng)注意的是， PK參數(shù)的劑量比例只依賴于 ?參數(shù)值。如果 ?參數(shù)值接近于 1，則劑量比例能夠確立。相反，如果 ?參數(shù)值接近于 0，則 PK參數(shù)與劑量相互獨(dú)立，不存在比例關(guān)系。線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法64PK = ? * Dose^(?)?=0?=1?=2DosePK線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法65在實(shí)際應(yīng)用中，將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的 Cmax 和 AUC進(jìn)行方差分析。使用 SPSS軟件時(shí)，將經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的藥代參數(shù)作為因變量，受試者為隨機(jī)因子、周期為固定因子，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的劑量（ ln Dose）為協(xié)方差變量，選擇 GLM單因素方差分析（ General Linear Model_Univarite）。顯著性水平設(shè)為 。運(yùn)算之后程序可以給出 ln Dose 的系數(shù)，即形狀參數(shù)。程序亦可以給出其 90%的置信區(qū)間，如在 ，可認(rèn)為劑量比例能夠確立。 線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法66線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法67CssmaxCssminCav?TimeConc.多劑藥代動(dòng)力學(xué)研究多劑藥代動(dòng)力學(xué)研究68給藥間隔等于 T1/2首次劑量是維持劑量的 13倍69? 100mg, multipledose studySNF的多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究70Study Designn=11DAY 1 2 3 4 5 6 7Dose 100mgPKTrough peakconcentration? On day 1 and day 7, 7ml of blood from the vein of forearm were to be taken predose and , , 1, , 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 hours postdose.71Concentrationtime curve of SNF020040060080010000 4 8 12 16 20 24Time (hr)ng/mLDay 1Day 772Study Design:Subjects received drug X 1mg every 6 hours at 08:00, 14:00, 20:00 and 02:00 for 48 hours (Days 2 and 3). 29 blood PK samples for each subject were taken within 24 hours after 8am dosing on day 3. Drug X 多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究73Concentrationtime curve of X74SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行 PK/PD Link研究的先決條件? 根據(jù)新藥本身考慮 是否有必要? 是否有合適的 PD評(píng)價(jià)指標(biāo)? 特殊的軟件藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?5藥物濃度時(shí)曲線‘機(jī)體對(duì)藥物的作用給藥 x PK/PD 建模鏈?zhǔn)侥Ｐ蜐舛?效應(yīng)給藥 x藥效時(shí)間曲線藥物對(duì)機(jī)體的作用藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?6鏈?zhǔn)侥Ｐ?鏈?zhǔn)侥Ｐ偷亩x– 鏈接 PK模型到 PD模型? 鏈接濃度到效應(yīng) 很多不同的鏈?zhǔn)侥Ｐ?，但可歸為：– 濃度和效應(yīng)的直接鏈接，直接鏈?zhǔn)侥Ｐ通C 間接鏈?zhǔn)侥Ｐ?，時(shí)間延遲藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?7直接鏈?zhǔn)侥Ｐ投x– 藥時(shí)曲線伴隨藥效時(shí)間曲線– 在 Cmax處觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降的同時(shí)效應(yīng)強(qiáng)度下降藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?8Emax 模型模型 假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)可 直接鏈接 直接 意味著濃度 CA 立即給出效應(yīng) EA ：– 無時(shí)間延遲 (相似的 tmax), – 因此血漿濃度 Cp反映了作用部位的濃度 定義Emax 為最大效應(yīng)(依賴于系統(tǒng)的效應(yīng) ) EC50 : 給出 50%Emax 時(shí)的血漿藥物濃度Emax=efficacy, max responseEmax/2EC50 = potency藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?9由 Emax模型引申出的效應(yīng)模型 最常見的引申模型? Emax達(dá)到 100 %的 Emax模型 ? 線性模型? Sigmoidal模型或 sigmoidal Emax或 HILL模型? 理論上 , ? 是一個(gè)整數(shù)? 如果 C = C50,不論 ?為何， E = Emax/2? 當(dāng) ? = 1時(shí)，雙曲線是特殊的 sigmoidal 模型? 如果 ? 1, 關(guān)系是先凹 (C C50),后凸(C C50)，總體上是 S形曲線關(guān)系 (在線性坐標(biāo)時(shí) )。0 1 2 3 4 5CONCENTRATION(MULTIPLES OF C50)EFFECT (FRACTIONS OF Emax) ? = ? = 5 ? = 2? = 1藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?0間接鏈?zhǔn)侥Ｐ投x– 藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線– 在 Cmax之后觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?1定義– 藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線– 在 Cmax之后觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降– 滯后環(huán)典型的間接模型藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯块g接鏈?zhǔn)侥Ｐ?2間接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法Made popular by SHEINER (1979).1. 在血漿濃度 Cp和效應(yīng)部位之間引入一級(jí)吸收動(dòng)力學(xué)， k1e和 ke0是微小的常數(shù) 2. 估計(jì)參數(shù)使 Ce與效應(yīng)同步3. 給出 Ce的直接濃度－效應(yīng)關(guān)系PK model for Cpk1e Effect siteCeke083 假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)之間間接鏈接 間接鏈接意味著 CA給出效應(yīng) EA : – 存在一個(gè)時(shí)間的延遲 – 因此血漿濃度 Plasma Cp不能反映作用部位的濃度定義? Emax :為最大效應(yīng)? EC50 :給出 50%Emax 時(shí)的受體部位藥物濃度? Ke0 : 在血漿和受體之間的平衡常數(shù)間接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法84定義– 效應(yīng)部位的濃度 (Ce)的確伴隨效應(yīng)時(shí)間曲線變化 – 在 Cmax出現(xiàn)時(shí)觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 在 Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系– Ke0 : 在 Cp 與效應(yīng)之間校正時(shí)間延遲CpCe在 Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系間接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法85研究藥物 S1: 在口服和靜脈給藥后建立 S1的 PK/PD 模型舉例 1: S186研究靜脈和口服 給藥 后 S1的 PK/PD 特征。研究目的49/102舉例 1: S187PD 參數(shù)或生物標(biāo)志物的選擇– Biomarker X– Biomarker X 隨 給藥濃 度的升高而降低舉例 1: S188研究方法藥代動(dòng)力學(xué) – PK 采樣時(shí)間 = PD 測(cè)量時(shí)間 :PK/PD 建模 – 藥效動(dòng)力學(xué) : 已知作用機(jī)制為直接關(guān)系（臨床終點(diǎn)）
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