藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件演示鄭青山-文庫吧
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【正文】 參數(shù)參數(shù)濃度濃度CiCi/2t 1/2分布分布 + 消除消除純粹消除純粹消除時(shí)間時(shí)間17PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)濃度濃度AUC=曲線下面積曲線下面積= 藥物暴露的評(píng)估藥物暴露的評(píng)估時(shí)間時(shí)間18I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的方案設(shè)計(jì)? SFDA指導(dǎo)原則? 根據(jù)藥物的特點(diǎn)設(shè)計(jì)研究19制定 I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問題？ 如何確定起始劑量？ 如何進(jìn)行劑量分組？ 如何確定最大耐受劑量？ 為什么要進(jìn)行單劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究？ 為什么要進(jìn)行多劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究？ 是否需要進(jìn)行特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究？ 是否需要進(jìn)行代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究20u 起始劑量：來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 未觀察到不良反應(yīng)的 劑量 〔 noobservedadverseeffectlevel (NOAEL)〕換算成人體劑量后的一個(gè)分量 （.,half log or less）。制定 I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問題21確定起始劑量的原則：安全、科學(xué)確定起始劑量參考的文獻(xiàn) ： Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER)I期研究起始劑量的確定FDA 對(duì)于 I期臨床研究提出了人體等效劑量 HED (human equivalent dose)的概念，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)推算可能產(chǎn)生等價(jià)藥效的人體劑量。 22Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers . Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) July 2023 Pharmacology and ToxicologyI期研究起始劑量的確定23動(dòng)物品種 小鼠 b 大鼠 b 比格犬 b 成人 b標(biāo)準(zhǔn)體重 /kg 表面積 /m2 體重系數(shù) 系數(shù) S 3 6 20 37小鼠 a 大鼠 a 比格犬 a 成人 a 例：已知 150g（標(biāo)準(zhǔn)體重）大鼠用 ，求成人（標(biāo)準(zhǔn)體重）的用藥劑量：查表，大鼠 a行，成人 b列的 Rab=，故成人的劑量為：Db= =5*=。 Db=（ Da和 Db是標(biāo)準(zhǔn)體重劑量， , Rab是換算系數(shù)）舉例： I期研究的起始劑量確定24舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很窄，較高的起始劑量可能導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有很好潛力的有效藥物不能得以繼續(xù)研發(fā)。另一方面，如果選擇過低的起始劑量，那么就有可能使得試驗(yàn)周期延長(zhǎng)，造成資源浪費(fèi)，而且從倫理學(xué)角度考慮，不應(yīng)使過多患者暴露在無效劑量下。因此，起始劑量的選擇應(yīng)當(dāng)綜合非臨床藥效、毒理和藥代動(dòng)力學(xué) /毒代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果綜合考慮。抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布25舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定? 對(duì)于細(xì)胞毒類藥物， I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算原則上相當(dāng)于非臨床試驗(yàn)中嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的 1/10，或非嚙齒類動(dòng)物 MTD劑量的1/6，單位用 mg/m2表示，同時(shí)還需考察 MTD劑量在其他種屬動(dòng)物的毒性反應(yīng)及可逆性。具體可參考《細(xì)胞毒類抗腫瘤藥非臨床研究指導(dǎo)原則》?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布26舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定? 對(duì)于一些非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對(duì)較小， I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算可采用非臨床試驗(yàn)中非嚙齒類動(dòng)物 NOAEL（未觀察到不良反應(yīng)的劑量）的 1/5，或者更高。? 若為國(guó)外已進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試驗(yàn)資料，參照國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的起始劑量也是可以接受的。此時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮不同人種間的差異可能帶來的影響。 抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布27舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增? 耐受性試驗(yàn)：劑量間隔可先大后小? 舉例：改良 Fibonacci 固定百分?jǐn)?shù)遞增法，即確定初試劑量后，第二劑量應(yīng)比第一劑量多一倍；第三劑量比第二劑量多 67%；第四劑量比第三劑量多 50%；第五劑量比第四劑量多40%；以后的各級(jí)均應(yīng)比上一級(jí)多 33%。? 對(duì)于細(xì)胞毒藥物，劑量逐漸遞增到 MTD就可停止爬坡。 抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布28舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增有些非細(xì)胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的 MTD。但即使藥物活性的靶點(diǎn)已經(jīng)飽和或在沒有顯著毒性的時(shí)候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。如果劑量遞增到觀察到療效后，繼續(xù)增加劑量并沒有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應(yīng)選擇較低的劑量進(jìn)行下一步的研究?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布29I期研究方案的設(shè)計(jì)問題 如何確定最大耐受劑量？l 遇到不良事件是否立刻停止試驗(yàn)？l 已達(dá)到方案預(yù)先設(shè)計(jì)的最大耐受劑量是否停止試驗(yàn)？l 毒性分級(jí)表（輕、中、重、危及生命）常見的問題是：劑量間隔過大導(dǎo)致安全性問題或 I期試驗(yàn)未達(dá)到最大耐受劑量，限制了 II期臨床試驗(yàn)的劑量范圍，未能達(dá)到有效劑量。推薦使用毒性分級(jí)表30Guidance for IndustryToxicity Grading Scale for HealthyAdult and Adolescent VolunteersEnrolled in Preventive VaccineClinical Trials. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Biologics Evaluation and ResearchApril 202331 Mild (Grade 1) Moderate(Grade 2) Severe (Grade 3)Potentially LifeThreatening(Grade 4)ALP x ULN x ULN x ULN 10 x ULNALT, AST x ULN x ULN x ULN 10 x ULNBilirubin* x ULN x ULN x ULN x ULN*when acpanied by any increase in Liver Function Test舉例： FDA毒性分級(jí)表32舉例：抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)觀察和評(píng)價(jià)不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)遵照國(guó)際上通用的藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)國(guó)立癌癥研究所 [NCI]的常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（ Common Toxicity Criteria ， CTC）進(jìn)行?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布33舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增為避免更多受試者使用無效藥物，在每一劑量水平應(yīng)選用盡量少的可達(dá)到評(píng)價(jià)要求的患者，一般至少有 3名或 3名以上可評(píng)價(jià)的受試者，但若某一劑量并無毒性或很小毒性反應(yīng)，少于 3名受試者也是可接受的。若出現(xiàn)明顯毒性，應(yīng)考慮增加受試者例數(shù)。如某一劑量組有 1例產(chǎn)生 3度以上不良反應(yīng)，則該劑量
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