【正文】 參數(shù)參數(shù)濃度濃度CiCi/2t 1/2分布分布 + 消除消除純粹消除純粹消除時間時間17PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)濃度濃度AUC=曲線下面積曲線下面積= 藥物暴露的評估藥物暴露的評估時間時間18I期臨床藥代動力學(xué)研究的方案設(shè)計? SFDA指導(dǎo)原則? 根據(jù)藥物的特點設(shè)計研究19制定 I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問題？ 如何確定起始劑量？ 如何進行劑量分組？ 如何確定最大耐受劑量？ 為什么要進行單劑給藥的藥代動力學(xué)研究？ 為什么要進行多劑給藥的藥代動力學(xué)研究？ 是否需要進行特殊人群的藥代動力學(xué)研究？ 是否需要進行代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)研究20u 起始劑量：來自動物實驗 未觀察到不良反應(yīng)的 劑量 〔 noobservedadverseeffectlevel (NOAEL)〕換算成人體劑量后的一個分量 （.,half log or less）。制定 I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問題21確定起始劑量的原則：安全、科學(xué)確定起始劑量參考的文獻 ： Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER)I期研究起始劑量的確定FDA 對于 I期臨床研究提出了人體等效劑量 HED (human equivalent dose)的概念，從動物實驗數(shù)據(jù)推算可能產(chǎn)生等價藥效的人體劑量。 22Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers . Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) July 2023 Pharmacology and ToxicologyI期研究起始劑量的確定23動物品種 小鼠 b 大鼠 b 比格犬 b 成人 b標準體重 /kg 表面積 /m2 體重系數(shù) 系數(shù) S 3 6 20 37小鼠 a 大鼠 a 比格犬 a 成人 a 例：已知 150g（標準體重）大鼠用 ，求成人（標準體重）的用藥劑量：查表，大鼠 a行，成人 b列的 Rab=，故成人的劑量為：Db= =5*=。 Db=（ Da和 Db是標準體重劑量， , Rab是換算系數(shù)）舉例： I期研究的起始劑量確定24舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很窄，較高的起始劑量可能導(dǎo)致出現(xiàn)嚴重毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有很好潛力的有效藥物不能得以繼續(xù)研發(fā)。另一方面，如果選擇過低的起始劑量，那么就有可能使得試驗周期延長，造成資源浪費，而且從倫理學(xué)角度考慮，不應(yīng)使過多患者暴露在無效劑量下。因此，起始劑量的選擇應(yīng)當綜合非臨床藥效、毒理和藥代動力學(xué) /毒代動力學(xué)的研究結(jié)果綜合考慮?？鼓[瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布25舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定? 對于細胞毒類藥物， I期臨床試驗的起始劑量計算原則上相當于非臨床試驗中嚙齒類動物MTD劑量的 1/10，或非嚙齒類動物 MTD劑量的1/6，單位用 mg/m2表示，同時還需考察 MTD劑量在其他種屬動物的毒性反應(yīng)及可逆性。具體可參考《細胞毒類抗腫瘤藥非臨床研究指導(dǎo)原則》?？鼓[瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布26舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定? 對于一些非細胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對較小， I期臨床試驗的起始劑量計算可采用非臨床試驗中非嚙齒類動物 NOAEL（未觀察到不良反應(yīng)的劑量）的 1/5，或者更高。? 若為國外已進行臨床試驗的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試驗資料，參照國外臨床研究數(shù)據(jù)設(shè)計國內(nèi)臨床試驗的起始劑量也是可以接受的。此時應(yīng)當考慮不同人種間的差異可能帶來的影響。 抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布27舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增? 耐受性試驗：劑量間隔可先大后小? 舉例：改良 Fibonacci 固定百分數(shù)遞增法，即確定初試劑量后，第二劑量應(yīng)比第一劑量多一倍；第三劑量比第二劑量多 67%；第四劑量比第三劑量多 50%；第五劑量比第四劑量多40%；以后的各級均應(yīng)比上一級多 33%。? 對于細胞毒藥物，劑量逐漸遞增到 MTD就可停止爬坡。 抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布28舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增有些非細胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的 MTD。但即使藥物活性的靶點已經(jīng)飽和或在沒有顯著毒性的時候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。如果劑量遞增到觀察到療效后，繼續(xù)增加劑量并沒有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應(yīng)選擇較低的劑量進行下一步的研究?？鼓[瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布29I期研究方案的設(shè)計問題 如何確定最大耐受劑量？l 遇到不良事件是否立刻停止試驗？l 已達到方案預(yù)先設(shè)計的最大耐受劑量是否停止試驗？l 毒性分級表（輕、中、重、危及生命）常見的問題是：劑量間隔過大導(dǎo)致安全性問題或 I期試驗未達到最大耐受劑量，限制了 II期臨床試驗的劑量范圍，未能達到有效劑量。推薦使用毒性分級表30Guidance for IndustryToxicity Grading Scale for HealthyAdult and Adolescent VolunteersEnrolled in Preventive VaccineClinical Trials. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Biologics Evaluation and ResearchApril 202331　 Mild (Grade 1) Moderate(Grade 2) Severe (Grade 3)Potentially LifeThreatening(Grade 4)ALP x ULN x ULN x ULN 10 x ULNALT, AST x ULN x ULN x ULN 10 x ULNBilirubin* x ULN x ULN x ULN x ULN*when acpanied by any increase in Liver Function Test舉例： FDA毒性分級表32舉例：抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)觀察和評價不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴重程度的評價標準遵照國際上通用的藥物毒性反應(yīng)標準（美國國立癌癥研究所 [NCI]的常見毒性反應(yīng)標準（ Common Toxicity Criteria ， CTC）進行?？鼓[瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布33舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增為避免更多受試者使用無效藥物，在每一劑量水平應(yīng)選用盡量少的可達到評價要求的患者，一般至少有 3名或 3名以上可評價的受試者，但若某一劑量并無毒性或很小毒性反應(yīng)，少于 3名受試者也是可接受的。若出現(xiàn)明顯毒性，應(yīng)考慮增加受試者例數(shù)。如某一劑量組有 1例產(chǎn)生 3度以上不良反應(yīng)，則該劑量