藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件演示鄭青山-wenkub
2023-01-17 19:32:28 本頁面
【正文】 參數(shù)參數(shù)濃度濃度CiCi/2t 1/2分布分布 + 消除消除純粹消除純粹消除時(shí)間時(shí)間17PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)濃度濃度AUC=曲線下面積曲線下面積= 藥物暴露的評估藥物暴露的評估時(shí)間時(shí)間18I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的方案設(shè)計(jì)? SFDA指導(dǎo)原則? 根據(jù)藥物的特點(diǎn)設(shè)計(jì)研究19制定 I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問題？ 如何確定起始劑量？ 如何進(jìn)行劑量分組？ 如何確定最大耐受劑量？ 為什么要進(jìn)行單劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究？ 為什么要進(jìn)行多劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究？ 是否需要進(jìn)行特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究？ 是否需要進(jìn)行代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究20u 起始劑量：來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 未觀察到不良反應(yīng)的 劑量 〔 noobservedadverseeffectlevel (NOAEL)〕換算成人體劑量后的一個(gè)分量 （.,half log or less）。臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究及相關(guān)問題北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心胡蓓1概念藥代動(dòng)力學(xué)（ PK） 藥效動(dòng)力學(xué)（ PD） PK/PD治療劑量途徑 血漿濃度 效應(yīng)作用部位2PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 定義定義藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)=藥物在體內(nèi)發(fā)生了什么藥物在體內(nèi)發(fā)生了什么3PK基礎(chǔ) 定義定義 吸 收 分 布 消 除 Resorption=Absorption + first pass effect4PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 吸收吸收 吸收吸收 = 藥物從給藥部位轉(zhuǎn)移藥物從給藥部位轉(zhuǎn)移 到附近的組織到附近的組織5PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 吸收吸收 口服進(jìn)入口服進(jìn)入 劑量劑量例如：藥物例如：藥物 S已不是吸收的問題了已不是吸收的問題了腸壁腸壁腸腸腔腔 體循體體循體吸收代謝代謝 代謝代謝測量測量部位部位糞便糞便小腸小腸 肝肝首過效應(yīng)（兩部分）首過效應(yīng)（兩部分） 6PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 吸吸 收收 分分 布布 消消 除除 7PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 分布分布蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合 f (u) = 1n [P]1+[K]+[D][P]：蛋白濃度：蛋白濃度n ：： 固定作用部位的數(shù)量固定作用部位的數(shù)量[K]：親和常數(shù)：親和常數(shù)[D]：藥物濃度：藥物濃度0106105104251032501022500藥物濃度藥物濃度?酸性糖蛋白 白蛋白堿性藥物酸性藥物相比于白蛋白， a酸性糖蛋白更容易被飽和8PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 吸吸 收收 分分 布布 消消 除除 9PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 消除消除代謝代謝吸收和分布吸收和分布ⅠⅠ 相代謝相代謝例：例： CYP酶－微粒體酶－微粒體ⅡⅡ 相代謝相代謝例：磺基轉(zhuǎn)移酶－胞漿例：磺基轉(zhuǎn)移酶－胞漿排泄排泄10代謝代謝PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 消除消除化合物化合物 ⅠⅠ 相代謝產(chǎn)物相代謝產(chǎn)物 ⅡⅡ 相相 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物活動(dòng)活動(dòng) 酶酶酶酶毒毒 性性11PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 消除消除代謝代謝l 肝代謝，還有腸、肺、血液 … l 代謝 = 酶類216。制定 I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問題21確定起始劑量的原則：安全、科學(xué)確定起始劑量參考的文獻(xiàn) ： Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER)I期研究起始劑量的確定FDA 對于 I期臨床研究提出了人體等效劑量 HED (human equivalent dose)的概念，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)推算可能產(chǎn)生等價(jià)藥效的人體劑量。因此，起始劑量的選擇應(yīng)當(dāng)綜合非臨床藥效、毒理和藥代動(dòng)力學(xué) /毒代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果綜合考慮。? 若為國外已進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試驗(yàn)資料，參照國外臨床研究數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國內(nèi)臨床試驗(yàn)的起始劑量也是可以接受的。 抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原
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