【文章內(nèi)容簡介】 水平應(yīng)繼續(xù)增加 3例受試者，如不再出現(xiàn)，可進(jìn)入下一劑量組，如仍出現(xiàn)，則停止劑量爬坡。只有當(dāng)特定劑量水平獲得足夠評(píng)價(jià)資料后方可進(jìn)入下一個(gè)劑量水平?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布34舉例：抗高血壓藥的耐受性研究應(yīng)該進(jìn)行單次和多次給藥的人體耐受性研究，研究中可以同時(shí)觀察試驗(yàn)藥物的降壓效應(yīng)、主要不良反應(yīng)的類型和程度等，試驗(yàn)中需要制定明確的終止標(biāo)準(zhǔn)?？垢哐獕核幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布35I期臨床試驗(yàn)中耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)系l 單獨(dú)的耐受性試驗(yàn)l 與耐受性試驗(yàn)結(jié)合的藥代試驗(yàn)l Intensive 藥代試驗(yàn)36SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)1. 單次給藥（線性藥代動(dòng)力學(xué)研究）2. 多次給藥（穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究）3. 食物的影響4. 藥物 – 藥物相互作用5. 代謝產(chǎn)物的 PK37SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)1. 肝功不全2. 腎功不全3. 老年人4. 兒童5. 其他：患者及不同種族38舉例：抗高血壓藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究“ 應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)的人體藥代研究，抗高血壓藥物常用于老年人，因此要對(duì)老年人進(jìn)行特殊研究，對(duì)于不同程度的肝腎功能不全患者也應(yīng)進(jìn)行特殊研究。高血壓藥物常與其他藥物合并使用，應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)藥物的藥代相互作用研究。同時(shí)進(jìn)行藥代 /藥效研究，可以提供額外的信息。 ”抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布39單劑給藥（線性）藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑給藥（線性）藥代動(dòng)力學(xué)研究? 開放、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)? 雙盲 、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)? 開放 、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)? 雙盲 、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)40多劑給藥（穩(wěn)態(tài)）藥代動(dòng)力學(xué)研究多劑給藥（穩(wěn)態(tài)）藥代動(dòng)力學(xué)研究? 開放、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)? 雙盲、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)41藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響? 開放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)? 開放、隨機(jī)、平行、單劑、兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)42藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究：設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)有特殊考慮特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究：設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)有特殊考慮? 肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)? 腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)? 老年受試者的藥代動(dòng)力學(xué)? 兒童受試者的藥代動(dòng)力學(xué)43受試者的數(shù)目受試者的數(shù)目? SFDA指導(dǎo)原則：至少 8例? 一般不需要 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)44受試者的性別受試者的性別SFDA指導(dǎo)原則：男女各半（在使用盲法時(shí)可能出現(xiàn)數(shù)目不等的情況）藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)45受試者的入選剔除標(biāo)準(zhǔn)受試者的入選剔除標(biāo)準(zhǔn)? 根據(jù) SFDA指導(dǎo)原則? 因試驗(yàn)方案而異藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)46取血點(diǎn)的設(shè)計(jì)（生物等效性試驗(yàn)的要求與此一致）取血點(diǎn)的設(shè)計(jì)（生物等效性試驗(yàn)的要求與此一致）? SFDA指導(dǎo)原則：至少 9個(gè)點(diǎn)? 避免第 1個(gè)取血點(diǎn)是 Cmax? 在消除相應(yīng)至少有 3個(gè)取血點(diǎn)? 取血至 35個(gè)消除相半衰期或血藥濃度降至Cmax的 1/101/20。藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)47藥時(shí)曲線與采樣時(shí)間的關(guān)系藥時(shí)曲線與采樣時(shí)間的關(guān)系Conc.Cmaxtmax標(biāo)準(zhǔn)曲線下限濃度太高Time開始采樣時(shí)間太晚標(biāo)準(zhǔn)曲線上限Cmin1/10~1/20AUC0tAUC0∞≥ 80%結(jié)束采樣時(shí)間太早開始采樣時(shí)間合適48I期研究方案的設(shè)計(jì)問題期研究方案的設(shè)計(jì)問題l 單劑藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的l 線性藥代動(dòng)力學(xué)的判斷方法l 為什么要設(shè)置至少 3個(gè)劑量組l 相關(guān)分析法l 等效性分析法l Power模型49藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)實(shí)例藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)實(shí)例 1? Single dose: 25, 50, 100mg ? three way crossover studySNF的單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究50Study Design25mg 50mg 100mg50mg 100mg 25mg100mg 25mg 50mg? On each dosing day, 7ml of blood from the vein of forearm were to be taken predose and , , 1, , 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 hours postdose.Day 8 Day 15Day 1Group 1Group 3Group 251Concentrationtime curve of SNF01002003004005006007008009000 4 8 12 16 20 24Time (hr)ng/ml25 mg50 mg100 mg52Latin Square 設(shè)計(jì)存在：存在： ABC, BCA,CAB缺少：缺少： CBA, ACB, BAC試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是很均衡。試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是很均衡。53雙拉丁方設(shè)計(jì)仍然仍然 12位受試者。分為位受試者。分為 6組，每組組，每組 2人。人。試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加均衡。有利于減少給藥順序和試試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加均衡。有利于減少給藥順序和試驗(yàn)周期的影響。驗(yàn)周期的影響。54Williams 設(shè)計(jì)組 號(hào) 1 2 3 4A A B C DB D A B CC B C D AD C D A B55將試驗(yàn)中測得的各受試動(dòng)物的血藥濃度 時(shí)間的數(shù)據(jù)分別進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算，求得新藥的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其中口服給藥包括： Ka（吸收速率常數(shù)）、 Tmax（峰時(shí)間）、 Cmax（峰濃度）、 AUC（血藥濃度 時(shí)間曲線下面積）、 Vd（表觀分布容積）、 Kel（消除速率常數(shù)）、 t1/2（消除半衰期）、CL（清除率）等。靜脈注射包括： t1/2(a)、t1/2(b)、 K1 K2 K Vd、 CL(T)、 AUC等。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 56可用模型法求算，也可按非房室模型分析。如用電子計(jì)算機(jī)程序處理數(shù)據(jù)應(yīng)指明所用程序的名稱和版本。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 571. 以每個(gè)動(dòng)物的參數(shù)為基礎(chǔ)，通過給藥劑量與各個(gè)動(dòng)物的 AUC和 Cmax的相關(guān)分析，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)，再對(duì)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行 t檢驗(yàn)或 r檢驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)時(shí)，認(rèn)為在被檢驗(yàn)的劑量范圍內(nèi)藥物的機(jī)體暴露與劑量的增加成比例。線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法58線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法59線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法602. 采用生物等效分析的方法將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的 Cmax 和 AUC與其中一個(gè)劑量組的相應(yīng)參數(shù)進(jìn)行比較，計(jì)算其比值 (F)的 90％置信區(qū)間，以該區(qū)間在 　 (Cmax)和 　 (AUC)之間為等效，并且判斷 Cmax 和 AUC的增加與劑量的增加成比例。如 F值的 90％置信區(qū)間在 (Cmax)和 (AUC0∞)之外則判斷 Cmax 和 AUC的增加與劑量的增加不成比例。 線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法61　 AUC0∞ CmaxMean* 90% CI+ Mean* 90% CI+10mg:5mg 15mg:5mg CVw(%) *= geometric mean+= Lower limitUpper limit= withinsubject coefficients of variation = SQRT(exp(MSE)1) x 100, where MSE is the residual error from the ANOVA線性范圍的評(píng)價(jià)方法