【正文】 化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則 二 ○○ 五年三月 已頒布 108ICH E3 STRUCTURE AND CONTENT OF CLINICAL STUDY REPORTS 13. DISCUSSION AND OVERALL CONCLUSIONS “The discussion and conclusions should clearly identify any new or unexpected findings, ment on their significance and discuss any potential problems such as inconsistencies between related measures. The clinical relevance and importance of the results should also be discussed in the light of other existing data. Any specific benefits or special precautions required for individual subjects or atrisk groups and any implications for the conduct of future studies should be identified. Alternatively, such discussions may be reserved for summaries of safety and efficacy referring to the entire dossier (integrated summaries). ”109感謝您的參與，歡迎提問(wèn) !110謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH。不要簡(jiǎn)單地重復(fù)結(jié)果，也不要引出新的結(jié)果。I期臨床研究可為后續(xù)研究提供以下數(shù)據(jù)（可覆蓋將來(lái)藥品說(shuō)明書的大部分內(nèi)容）：u人體最大耐受劑量（ MTD） 耐受性試驗(yàn)u線性藥代動(dòng)力學(xué)范圍（ Cmax、 AUC、 Tmax、 t1/2） 單劑 PK研 究u穩(wěn)態(tài)參數(shù)（蓄積比與波動(dòng)系數(shù)） 多劑 PK研究u有效劑量范圍 PK/PD Linku服法 進(jìn)食對(duì)口服吸收的影響、半衰期對(duì)給藥次數(shù)的影響u劑量調(diào)整 特殊人群用藥指導(dǎo)、藥物 藥物相互作用、代謝產(chǎn)物 PKu不良事件I期研究的目的與作用★ 說(shuō)明書 ★97I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究方案實(shí)施? I期臨床研究室? 組織結(jié)構(gòu)? 硬件設(shè)施? 質(zhì)量控制? 人員培訓(xùn)98I期臨床試驗(yàn)研究室的組織結(jié)構(gòu)與管理以北京協(xié)和醫(yī)院 I期臨床研究室為例99SOP和質(zhì)量保障? 第一章 : I期臨床研究室的 SOP ? 第二章 : 質(zhì)量保障體系的 SOP ? 第三章 : 生物分析實(shí)驗(yàn)室的 SOP ? 第四章 : 臨床試驗(yàn)過(guò)程的 SOP ? 第五章 : 實(shí)驗(yàn)室安全性檢查的 SOP SOP總數(shù)： 157個(gè)各種工作表單： 196個(gè) Updated: Oct 24, 2023100I期試驗(yàn)三大關(guān)注重點(diǎn)藥品管理 /樣品管理 /急救技術(shù)支撐? 臨床試驗(yàn)藥品及各類標(biāo)準(zhǔn)品均有專人專柜管理，嚴(yán)格執(zhí)行 SOP? 臨床試驗(yàn)生物標(biāo)本嚴(yán)格按照方案和 SOP采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、保管? 凡涉及試驗(yàn)藥品 /生物標(biāo)本擺放、儲(chǔ)存的地方均有 24小時(shí)全天候環(huán)境參數(shù)（溫度 /濕度）測(cè)定，人工記錄和計(jì)算機(jī)自動(dòng)記錄對(duì)此提供雙重保障? 與急診科長(zhǎng)期合作，急診科醫(yī)師定期為 I期病房醫(yī)護(hù)人員培訓(xùn)急救技術(shù)，所有 I期試驗(yàn)急診大夫均在試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)隨時(shí)提供急救技術(shù)支撐101I期臨床研究室使用的軟件? 樣本量估計(jì)軟件 (NQUERY ADVISOR )? 藥代分析軟件 (WinNonlin Enterprise version)? 統(tǒng)計(jì)軟件 (SAS)? I期病房信息管理： Promasys? 實(shí)驗(yàn)室信息管理： Watson LIMS102國(guó)內(nèi)、國(guó)際認(rèn)證? 在臨床藥理專業(yè)中我室的生物分析實(shí)驗(yàn)室于 2023年在國(guó)內(nèi)率先獲得國(guó)際質(zhì)量體系ISO/IEC 17025認(rèn)證? 獲得國(guó)家認(rèn)證認(rèn)可委員會(huì)的計(jì)量認(rèn)證103人員培訓(xùn)情況? 自 2023年以來(lái)每人每年均有年度培訓(xùn)計(jì)劃? 科室負(fù)責(zé)提供各種內(nèi)部和外部的 GCP/SOP等質(zhì)量培訓(xùn)及試驗(yàn)技術(shù)培訓(xùn)，由質(zhì)量保障組監(jiān)督執(zhí)行? 僅 2023年一年我室就先后組織了 18次質(zhì)量培訓(xùn)， 38次技術(shù)培訓(xùn)，總計(jì) 56次培訓(xùn)。例如：u 可耐受劑量范圍與有效濃度的關(guān)系u Cmax、 Cav與有效濃度的關(guān)系u Tmax與起效時(shí)間的關(guān)系u T1/ AUC與給藥頻率的關(guān)系u 性別、特殊人群、藥物 藥物相互作用等因素與劑量 調(diào)整的關(guān)系 I期研究數(shù)據(jù)如何支持后續(xù)研究ICH E395I期研究質(zhì)量對(duì)后續(xù)研究的影響l 安全性數(shù)據(jù)的收集與評(píng)價(jià)：是否繼續(xù)開(kāi)發(fā)l PK數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性：給藥方案是否正確l 產(chǎn)品說(shuō)明書的內(nèi)容96I期臨床研究的目的：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。0 1 2 3 4 5CONCENTRATION(MULTIPLES OF C50)EFFECT (FRACTIONS OF Emax) ? = ? = 5 ? = 2? = 1藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?0間接鏈?zhǔn)侥Ｐ投x– 藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線– 在 Cmax之后觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?1定義– 藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線– 在 Cmax之后觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降– 滯后環(huán)典型的間接模型藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯块g接鏈?zhǔn)侥Ｐ?2間接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法Made popular by SHEINER (1979).1. 在血漿濃度 Cp和效應(yīng)部位之間引入一級(jí)吸收動(dòng)力學(xué)， k1e和 ke0是微小的常數(shù) 2. 估計(jì)參數(shù)使 Ce與效應(yīng)同步3. 給出 Ce的直接濃度－效應(yīng)關(guān)系PK model for Cpk1e Effect siteCeke083 假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)之間間接鏈接 間接鏈接意味著 CA給出效應(yīng) EA : – 存在一個(gè)時(shí)間的延遲 – 因此血漿濃度 Plasma Cp不能反映作用部位的濃度定義? Emax :為最大效應(yīng)? EC50 :給出 50%Emax 時(shí)的受體部位藥物濃度? Ke0 : 在血漿和受體之間的平衡常數(shù)間接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法84定義– 效應(yīng)部位的濃度 (Ce)的確伴隨效應(yīng)時(shí)間曲線變化 – 在 Cmax出現(xiàn)時(shí)觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 在 Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系– Ke0 : 在 Cp 與效應(yīng)之間校正時(shí)間延遲CpCe在 Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系間接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法85研究藥物 S1: 在口服和靜脈給藥后建立 S1的 PK/PD 模型舉例 1: S186研究靜脈和口服 給藥 后 S1的 PK/PD 特征。程序亦可以給出其 90%的置信區(qū)間，如在 ，可認(rèn)為劑量比例能夠確立。顯著性水平設(shè)為 。線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法64PK = ? * Dose^(?)?=0?=1?=2DosePK線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法65在實(shí)際應(yīng)用中，將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的 Cmax 和 AUC進(jìn)行方差分析。如果 ?參數(shù)值接近于 1，則劑量比例能夠確立。 ?參數(shù)被稱為模型的形狀參數(shù)（ shape parameter），因?yàn)樗x了劑量與 PK參數(shù)的相關(guān)關(guān)系曲線的形狀。 線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的