【正文】 礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)不同劑型采用不同的給藥途徑不同劑型采用不同的給藥途徑血液樣品血液樣品尿，糞便，膽汁尿，糞便，膽汁 ……15PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)Cmax濃度濃度吸收（主要的）吸收（主要的）分布分布消除消除時(shí)間時(shí)間＋＋Resorption16PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)濃度濃度CiCi/2t 1/2分布分布 + 消除消除純粹消除純粹消除時(shí)間時(shí)間17PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)濃度濃度AUC=曲線下面積曲線下面積= 藥物暴露的評估藥物暴露的評估時(shí)間時(shí)間18I期臨床藥代動力學(xué)研究的方案設(shè)計(jì)? SFDA指導(dǎo)原則? 根據(jù)藥物的特點(diǎn)設(shè)計(jì)研究19制定 I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問題？ 如何確定起始劑量？ 如何進(jìn)行劑量分組？ 如何確定最大耐受劑量？ 為什么要進(jìn)行單劑給藥的藥代動力學(xué)研究？ 為什么要進(jìn)行多劑給藥的藥代動力學(xué)研究？ 是否需要進(jìn)行特殊人群的藥代動力學(xué)研究？ 是否需要進(jìn)行代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)研究20u 起始劑量：來自動物實(shí)驗(yàn) 未觀察到不良反應(yīng)的 劑量 〔 noobservedadverseeffectlevel (NOAEL)〕換算成人體劑量后的一個(gè)分量 （.,half log or less）。? 若為國外已進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試驗(yàn)資料，參照國外臨床研究數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國內(nèi)臨床試驗(yàn)的起始劑量也是可以接受的。同時(shí)進(jìn)行藥代 /藥效研究，可以提供額外的信息。藥代動力學(xué)參數(shù)的估算藥代動力學(xué)參數(shù)的估算 571. 以每個(gè)動物的參數(shù)為基礎(chǔ)，通過給藥劑量與各個(gè)動物的 AUC和 Cmax的相關(guān)分析，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)，再對相關(guān)系數(shù)進(jìn)行 t檢驗(yàn)或 r檢驗(yàn)。0 1 2 3 4 5CONCENTRATION(MULTIPLES OF C50)EFFECT (FRACTIONS OF Emax) ? = ? = 5 ? = 2? = 1藥代 /藥效動力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?0間接鏈?zhǔn)侥Ｐ投x– 藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線– 在 Cmax之后觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降藥代 /藥效動力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?1定義– 藥時(shí)曲線不伴隨藥效時(shí)間曲線– 在 Cmax之后觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降快于效應(yīng)強(qiáng)度下降– 滯后環(huán)典型的間接模型藥代 /藥效動力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯块g接鏈?zhǔn)侥Ｐ?2間接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法Made popular by SHEINER (1979).1. 在血漿濃度 Cp和效應(yīng)部位之間引入一級吸收動力學(xué)， k1e和 ke0是微小的常數(shù) 2. 估計(jì)參數(shù)使 Ce與效應(yīng)同步3. 給出 Ce的直接濃度－效應(yīng)關(guān)系PK model for Cpk1e Effect siteCeke083 假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)之間間接鏈接 間接鏈接意味著 CA給出效應(yīng) EA : – 存在一個(gè)時(shí)間的延遲 – 因此血漿濃度 Plasma Cp不能反映作用部位的濃度定義? Emax :為最大效應(yīng)? EC50 :給出 50%Emax 時(shí)的受體部位藥物濃度? Ke0 : 在血漿和受體之間的平衡常數(shù)間接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法84定義– 效應(yīng)部位的濃度 (Ce)的確伴隨效應(yīng)時(shí)間曲線變化 – 在 Cmax出現(xiàn)時(shí)觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 在 Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系– Ke0 : 在 Cp 與效應(yīng)之間校正時(shí)間延遲CpCe在 Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系間接鏈?zhǔn)侥Ｐ烷g接鏈?zhǔn)侥Ｐ托?yīng)隔室方法效應(yīng)隔室方法85研究藥物 S1: 在口服和靜脈給藥后建立 S1的 PK/PD 模型舉例 1: S186研究靜脈和口服 給藥 后 S1的 PK/PD 特征。例如：u 可耐受劑量范圍與有效濃度的關(guān)系u Cmax、 Cav與有效濃度的關(guān)系u Tmax與起效時(shí)間的關(guān)系u T1/ AUC與給藥頻率的關(guān)系u 性別、特殊人群、藥物 藥物相互作用等因素與劑量 調(diào)整的關(guān)系 I期研究數(shù)據(jù)如何支持后續(xù)研究ICH E395I期研究質(zhì)量對后續(xù)研究的影響l 安全性數(shù)據(jù)的收集與評價(jià)：是否繼續(xù)開發(fā)l PK數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性：給藥方案是否正確l 產(chǎn)品說明書的內(nèi)容96I期臨床研究的目的：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。線性范圍的評價(jià)方法線性范圍的評價(jià)方法58線性范圍的評價(jià)方法線性范圍的評價(jià)方法59線性范圍的評價(jià)方法線性范圍的評價(jià)方法602. 采用生物等效分析的方法將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換的 Cmax 和 AUC與其中一個(gè)劑量組的相應(yīng)參數(shù)進(jìn)行比較，計(jì)算其比值 (F)的 90％置信區(qū)間，以該區(qū)間在 　 (Cmax)和 　 (AUC)之間為等效，并且判斷 Cmax 和 AUC的增加與劑量的增加成比例。藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)47藥時(shí)曲線與采樣時(shí)間的關(guān)系藥時(shí)曲線與采樣時(shí)間的關(guān)系Conc.Cmaxtmax標(biāo)準(zhǔn)曲線下限濃度太高Time開始采樣時(shí)間太晚標(biāo)準(zhǔn)曲線上限Cmin1/10~1/20AUC0tAUC0∞≥ 80%結(jié)束采樣時(shí)間太早開始采樣時(shí)間合適48I期研究方案的設(shè)計(jì)問題期研究方案的設(shè)計(jì)問題l 單劑藥代動力學(xué)研究的目的l 線性藥代動力學(xué)的判斷方法l 為什么要設(shè)置至少 3個(gè)劑量組l 相關(guān)分析法l 等效性分析法l Power模型49藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)實(shí)例藥代動力學(xué)臨床試驗(yàn)實(shí)例 1? Single dose: 25, 50, 100mg ? three way crossover studySNF的單次給藥藥代動力學(xué)研究50Study Design25mg 50mg 100mg50mg 100mg 25mg100mg 25mg 50mg? On each dosing day, 7ml of blood from the vein of forearm were to be taken predose and , , 1, , 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 hours postdose.Day 8 Day 15Day 1Group 1Group 3Group 251Concentrationtime curve of SNF01002003004005006007008009000 4 8 12 16 20 24Time (hr)ng/ml25 mg50 mg100 mg52Latin Square 設(shè)計(jì)存在：存在： ABC, BCA,CAB缺少：缺少： CBA, ACB, BAC試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是很均衡。 抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布27舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增? 耐受性試驗(yàn)：劑量間隔可先大后小? 舉例：改良 Fibonacci 固定百分?jǐn)?shù)遞增法，即確定初試劑量后，第二