【正文】 負(fù)責(zé)提供各種內(nèi)部和外部的 GCP/SOP等質(zhì)量培訓(xùn)及試驗(yàn)技術(shù)培訓(xùn)，由質(zhì)量保障組監(jiān)督執(zhí)行? 僅 2023年一年我室就先后組織了 18次質(zhì)量培訓(xùn)， 38次技術(shù)培訓(xùn)，總計(jì) 56次培訓(xùn)?；瘜W(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則 二 ○○ 五年三月 已頒布 108ICH E3 STRUCTURE AND CONTENT OF CLINICAL STUDY REPORTS 13. DISCUSSION AND OVERALL CONCLUSIONS “The discussion and conclusions should clearly identify any new or unexpected findings, ment on their significance and discuss any potential problems such as inconsistencies between related measures. The clinical relevance and importance of the results should also be discussed in the light of other existing data. Any specific benefits or special precautions required for individual subjects or atrisk groups and any implications for the conduct of future studies should be identified. Alternatively, such discussions may be reserved for summaries of safety and efficacy referring to the entire dossier (integrated summaries). ”109感謝您的參與，歡迎提問 !110謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH。不要簡單地重復(fù)結(jié)果，也不要引出新的結(jié)果。例如：u 可耐受劑量范圍與有效濃度的關(guān)系u Cmax、 Cav與有效濃度的關(guān)系u Tmax與起效時(shí)間的關(guān)系u T1/ AUC與給藥頻率的關(guān)系u 性別、特殊人群、藥物 藥物相互作用等因素與劑量 調(diào)整的關(guān)系 I期研究數(shù)據(jù)如何支持后續(xù)研究ICH E395I期研究質(zhì)量對(duì)后續(xù)研究的影響l 安全性數(shù)據(jù)的收集與評(píng)價(jià)：是否繼續(xù)開發(fā)l PK數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性：給藥方案是否正確l 產(chǎn)品說明書的內(nèi)容96I期臨床研究的目的：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。程序亦可以給出其 90%的置信區(qū)間，如在 ，可認(rèn)為劑量比例能夠確立。線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法64PK = ? * Dose^(?)?=0?=1?=2DosePK線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法65在實(shí)際應(yīng)用中，將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的 Cmax 和 AUC進(jìn)行方差分析。 ?參數(shù)被稱為模型的形狀參數(shù)（ shape parameter），因?yàn)樗x了劑量與 PK參數(shù)的相關(guān)關(guān)系曲線的形狀。線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法58線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法59線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法602. 采用生物等效分析的方法將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的 Cmax 和 AUC與其中一個(gè)劑量組的相應(yīng)參數(shù)進(jìn)行比較，計(jì)算其比值 (F)的 90％置信區(qū)間，以該區(qū)間在 　 (Cmax)和 　 (AUC)之間為等效，并且判斷 Cmax 和 AUC的增加與劑量的增加成比例。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 56可用模型法求算，也可按非房室模型分析。有利于減少給藥順序和試驗(yàn)周期的影響。分為 6組，每組組，每組 2人。藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)47藥時(shí)曲線與采樣時(shí)間的關(guān)系藥時(shí)曲線與采樣時(shí)間的關(guān)系Conc.Cmaxtmax標(biāo)準(zhǔn)曲線下限濃度太高Time開始采樣時(shí)間太晚標(biāo)準(zhǔn)曲線上限Cmin1/10~1/20AUC0tAUC0∞≥ 80%結(jié)束采樣時(shí)間太早開始采樣時(shí)間合適48I期研究方案的設(shè)計(jì)問題期研究方案的設(shè)計(jì)問題l 單劑藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的l 線性藥代動(dòng)力學(xué)的判斷方法l 為什么要設(shè)置至少 3個(gè)劑量組l 相關(guān)分析法l 等效性分析法l Power模型49藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)實(shí)例藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)實(shí)例 1? Single dose: 25, 50, 100mg ? three way crossover studySNF的單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究50Study Design25mg 50mg 100mg50mg 100mg 25mg100mg 25mg 50mg? On each dosing day, 7ml of blood from the vein of forearm were to be taken predose and , , 1, , 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 hours postdose.Day 8 Day 15Day 1Group 1Group 3Group 251Concentrationtime curve of SNF01002003004005006007008009000 4 8 12 16 20 24Time (hr)ng/ml25 mg50 mg100 mg52Latin Square 設(shè)計(jì)存在：存在： ABC, BCA,CAB缺少：缺少： CBA, ACB, BAC試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是很均衡?？垢哐獕核幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布35I期臨床試驗(yàn)中耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)系l 單獨(dú)的耐受性試驗(yàn)l 與耐受性試驗(yàn)結(jié)合的藥代試驗(yàn)l Intensive 藥代試驗(yàn)36SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)1. 單次給藥（線性藥代動(dòng)力學(xué)研究）2. 多次給藥（穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究）3. 食物的影響4. 藥物 – 藥物相互作用5. 代謝產(chǎn)物的 PK37SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)1. 肝功不全2. 腎功不全3. 老年人4. 兒童5. 其他：患者及不同種族38舉例：抗高血壓藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究“ 應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)的人體藥代研究，抗高血壓藥物常用于老年人，因此要對(duì)老年人進(jìn)行特殊研究，對(duì)于不同程度的肝腎功能不全患者也應(yīng)進(jìn)行特殊研究。若出現(xiàn)明顯毒性，應(yīng)考慮增加受試者例數(shù)。如果劑量遞增到觀察到療效后，繼續(xù)增加劑量并沒有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應(yīng)選擇較低的劑量進(jìn)行下一步的研究。 抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布27舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增? 耐受性試驗(yàn)：劑量間隔可先大后小? 舉例：改良 Fibonacci 固定百分?jǐn)?shù)遞增法，即確定初試劑量后，第二劑量應(yīng)比第一劑量多一倍；第三劑量比第二劑量多 67%；第四劑量比第三劑量多 50%；第五劑量比第四劑量多40%；以后的各級(jí)均應(yīng)比上一級(jí)多 33%。具體可參考《細(xì)胞毒類抗腫瘤藥非臨床研究指導(dǎo)原則》。 Db=（ Da和 Db是標(biāo)準(zhǔn)體重劑量， , Rab是換算系數(shù)）舉例： I期研究的起始劑量確定24舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很窄，較高的起始劑量可能導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有很好潛力的有效藥物不能得以繼續(xù)研發(fā)。 基因、年齡、環(huán)境的影響216。 抑制、誘導(dǎo)、互動(dòng)216。 22Guidance for Industry Estimating the Max