【正文】 auc(0inf)是否大于 80% 末次藥濃是否小于藥峰濃度中的 10% 取樣點是否合適 ,藥峰附近如何增點 清洗期是否足夠長 注意分布研究 時相性及再分布現(xiàn)象 血液 ,筋膜的干擾 ,臟器的取材 ,吸干 ,勻漿 五、 人體藥代動力學研究 制定臨床給藥方案的依據(jù) 1)根據(jù)耐受性試驗及臨床適應癥 ,確定給藥劑量 2)根據(jù)藥代動力學 ,確定用藥間隔時間 . 注意藥效與血濃并不一定相平行 3)根據(jù)不良反應的種類 ,確定臨床研究時重點 觀察的項目和檢測頻率 4)根據(jù)不良反應及腎排率 ,確定入組標準 ,排除 標準 ,對肝 ,腎 ,心 ,血象等功能情況的限定 五、 人體藥代動力學研究 單次給藥的藥代動力學研究 低、中、高三個劑量（根據(jù)耐受性實驗結果、參考動物藥效學藥動學、毒理學結果確定，高劑量接近或等于最大耐受量），考察劑量線性特征 多次給藥的藥代動力學研究 考察多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度、波動度，是否存在藥物蓄積和 /或藥酶誘導作用 進食對口服藥物制劑藥代動力學影響研究 考察食物對口服制劑吸收速率和程度的影響 五、 人體藥代動力學研究 藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學研究 主要以代謝物方式消除，或代謝物有明顯藥理活性或毒性作用，或為酶抑制劑延長藥物作用時間、作用強度，或通過競爭血漿和組織結合部位影響藥物處置過程 藥物 藥物的藥代動力學相互作用研究 所研究藥物與其他藥物同時或先后使用，藥物可能在吸收、血漿蛋白結合、酶抑 /酶誘、競爭排泌或重吸收等方面存在相互作用，導致藥物血濃度明顯變化，效應發(fā)生改變 藥代動力學試驗方案 研究類別 劑量 (mg) 服藥方式 給藥時間 試驗設計 受試人數(shù) 單次給藥 10 空腹 7am 三向交叉 拉丁方方案 9（ M9） 20 空腹 7am 40 空腹 7am 進食影響 12 空腹 7am 二交叉試驗設計 12（ M12） 進食 7am 多次給藥 10 空腹 7am Q24h 7日 10（ F5M5） 五、人體藥代動力學研究 五、 人體藥代動力學研究 單劑給藥 藥物劑量設計 一般選用低、中、高三種劑量 根據(jù) Ⅰ 期臨床耐受性試驗結果；并參考藥效學、藥代動力學及毒理試驗數(shù)據(jù)劑量確定 經(jīng)討論后確定的擬在 Ⅱ 期臨床試驗時采用的治療劑量 五、 人體藥代動力學研究 單劑給藥 研究步驟 受試者在試驗日前進入 Ⅰ 期臨床監(jiān)護室或病房 ， 晚上進統(tǒng)一清淡飲食 ， 然后禁食 10小時 ， 不禁水過夜 次日早上空腹 （ 注射給藥時不需空腹 ） 口服藥物 ，用 200240ml溫水送服 ， 如需收集尿樣 ， 則在服藥前排空膀胱 ， 服藥 1小時后可適量飲水 ， 24小時后進統(tǒng)一清淡飲食 按試驗方案在服藥前 、 后不同時間采取血樣或尿樣 ，如需收集尿樣 ， 應記錄總尿量后 ， 留取所需量 試驗期間受試者均應在監(jiān)護室或病房內(nèi) ， 避免劇烈運動 ， 禁服茶 、 咖啡及其它含咖啡和醇類飲料 ， 并禁止吸煙 五、 人體藥代動力學研究 單劑給藥 采樣點的確定 * 采樣應包括一個完整的血藥濃度 時間曲線 ， 即采樣點應包括給藥后分布 、 平衡 （ 峰濃度 ） 和消除 三個時相 * 吸收分布相 2－ 3個采樣點 ， 平衡相 3個采樣點 ， 消除相6個采樣點 * 不少于 11個采樣點 。 三、生物樣品分析方法的建立和確證 樣品穩(wěn)定性 (stability) 含藥生物樣品 在室溫 、 冰凍和凍融條件下以及不同存放時間的穩(wěn)定性考察 ， 以確定生物樣品的存放條件和時間 。一般應在 85％ 115％范圍內(nèi)（少于15％），在 LLOQ附近應在 80％ 120％范圍內(nèi)。 Substantial evidence of of safety and effectiveness in human under proposed labeled conditions for use Substantial evidence from adequate and wellcontrolled clinical trail 二、藥代動力學研究的影響因素 藥物治療終點 clinical endpoint 遺傳因素 Genomics, polymorphism, geics 藥物相互作用 drugdrug interaction 二、藥代動力學研究的影響因素 二、藥代動力學研究的影響因素 受試者條件 (Subject condition) Baseline, geic, diseases, race, sex 藥物對機體體的作用 (The act of drug to body) pharmacodynamics, effects, toxicology Sensitivity, tolerance, feedback 機體對藥物的作用 (The act of body on drug) pharmacokiics， Absorption, distribution, metabolism, elimination 實驗過程控制 ( Process control) Compliance, formulation, coadministration 心理和生理 (Psychology and physiology) Placebo, excise, daily activity 條件變化 (Condition change) Disease, progression, growth, weather, woman circle 三、生物樣品分析方法的建立和確證 生物樣品 ：全血 、 血清 、 血漿 、 尿液或其他組織 特點 ：取樣量 少 、 藥物濃度 低 、 內(nèi)源性物質干擾 多 （ 激素 、 維生素 、 膽汁及可能同服的其他藥物 ） 、 個體差異 大 根據(jù)待測物結構 、 生物介質和預期的濃度范圍 ， 建立靈敏 、 專一 、 精確 、 可靠的生物樣品定量分析方法 ， 并對方法進行確證 三、生物樣品分析方法的建立和確證 常用分析方法 1）色譜法：氣相色譜法 (GC)、高效液相色譜 (HPLC)法紫外、熒光、二極管陣列檢測器、色譜－質譜聯(lián)用法（ LC－ MS、 LCMSMS， GCMS， GCMSMS） 等，可用于大多數(shù)藥物的檢測，靈敏度達 ng級 2）免疫學方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等，用于蛋白質多肽類物質檢測 3）微生物學方法：主要用于抗菌藥物的測定 三、生物樣品分析方法的建立和確證 分析方法的可靠性 、 可行性 、 可重復性 特異性 (specifity) 考察 分析方法抗樣品中干擾成分 （ 內(nèi)源性物質 、 代謝物 、 其他藥物 ） 的能力 ， 應準確 、 專一 標準曲線 (calibration curve) 表示所測定物質濃度與儀器響應值間的關系 ， 提