【正文】 評(píng)價(jià)方法61　 AUC0∞ CmaxMean* 90% CI+ Mean* 90% CI+10mg:5mg 15mg:5mg CVw(%) *= geometric mean+= Lower limitUpper limit= withinsubject coefficients of variation = SQRT(exp(MSE)1) x 100, where MSE is the residual error from the ANOVA線(xiàn)性范圍的評(píng)價(jià)方法線(xiàn)性范圍的評(píng)價(jià)方法623. 采用 Power模型（ Gough等 1995年提出）分析 PK參數(shù)（如 Cmax 和 AUC0t）與劑量之間的相關(guān)關(guān)系。線(xiàn)性范圍的評(píng)價(jià)方法線(xiàn)性范圍的評(píng)價(jià)方法58線(xiàn)性范圍的評(píng)價(jià)方法線(xiàn)性范圍的評(píng)價(jià)方法59線(xiàn)性范圍的評(píng)價(jià)方法線(xiàn)性范圍的評(píng)價(jià)方法602. 采用生物等效分析的方法將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的 Cmax 和 AUC與其中一個(gè)劑量組的相應(yīng)參數(shù)進(jìn)行比較，計(jì)算其比值 (F)的 90％置信區(qū)間，以該區(qū)間在 　 (Cmax)和 　 (AUC)之間為等效，并且判斷 Cmax 和 AUC的增加與劑量的增加成比例。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 571. 以每個(gè)動(dòng)物的參數(shù)為基礎(chǔ)，通過(guò)給藥劑量與各個(gè)動(dòng)物的 AUC和 Cmax的相關(guān)分析，得到直線(xiàn)回歸方程的相關(guān)系數(shù)，再對(duì)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行 t檢驗(yàn)或 r檢驗(yàn)。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 56可用模型法求算，也可按非房室模型分析。54Williams 設(shè)計(jì)組 號(hào) 1 2 3 4A A B C DB D A B CC B C D AD C D A B55將試驗(yàn)中測(cè)得的各受試動(dòng)物的血藥濃度 時(shí)間的數(shù)據(jù)分別進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算，求得新藥的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其中口服給藥包括： Ka（吸收速率常數(shù)）、 Tmax（峰時(shí)間）、 Cmax（峰濃度）、 AUC（血藥濃度 時(shí)間曲線(xiàn)下面積）、 Vd（表觀分布容積）、 Kel（消除速率常數(shù)）、 t1/2（消除半衰期）、CL（清除率）等。有利于減少給藥順序和試驗(yàn)周期的影響。試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加均衡。分為 6組，每組組，每組 2人。53雙拉丁方設(shè)計(jì)仍然仍然 12位受試者。藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)47藥時(shí)曲線(xiàn)與采樣時(shí)間的關(guān)系藥時(shí)曲線(xiàn)與采樣時(shí)間的關(guān)系Conc.Cmaxtmax標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)下限濃度太高Time開(kāi)始采樣時(shí)間太晚標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)上限Cmin1/10~1/20AUC0tAUC0∞≥ 80%結(jié)束采樣時(shí)間太早開(kāi)始采樣時(shí)間合適48I期研究方案的設(shè)計(jì)問(wèn)題期研究方案的設(shè)計(jì)問(wèn)題l 單劑藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的l 線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)的判斷方法l 為什么要設(shè)置至少 3個(gè)劑量組l 相關(guān)分析法l 等效性分析法l Power模型49藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)實(shí)例藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)實(shí)例 1? Single dose: 25, 50, 100mg ? three way crossover studySNF的單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究50Study Design25mg 50mg 100mg50mg 100mg 25mg100mg 25mg 50mg? On each dosing day, 7ml of blood from the vein of forearm were to be taken predose and , , 1, , 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 hours postdose.Day 8 Day 15Day 1Group 1Group 3Group 251Concentrationtime curve of SNF01002003004005006007008009000 4 8 12 16 20 24Time (hr)ng/ml25 mg50 mg100 mg52Latin Square 設(shè)計(jì)存在：存在： ABC, BCA,CAB缺少：缺少： CBA, ACB, BAC試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是很均衡。同時(shí)進(jìn)行藥代 /藥效研究，可以提供額外的信息?？垢哐獕核幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布35I期臨床試驗(yàn)中耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)系l 單獨(dú)的耐受性試驗(yàn)l 與耐受性試驗(yàn)結(jié)合的藥代試驗(yàn)l Intensive 藥代試驗(yàn)36SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)1. 單次給藥（線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)研究）2. 多次給藥（穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究）3. 食物的影響4. 藥物 – 藥物相互作用5. 代謝產(chǎn)物的 PK37SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)1. 肝功不全2. 腎功不全3. 老年人4. 兒童5. 其他：患者及不同種族38舉例：抗高血壓藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究“ 應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)的人體藥代研究，抗高血壓藥物常用于老年人，因此要對(duì)老年人進(jìn)行特殊研究，對(duì)于不同程度的肝腎功能不全患者也應(yīng)進(jìn)行特殊研究。只有當(dāng)特定劑量水平獲得足夠評(píng)價(jià)資料后方可進(jìn)入下一個(gè)劑量水平。若出現(xiàn)明顯毒性，應(yīng)考慮增加受試者例數(shù)。推薦使用毒性分級(jí)表30Guidance for IndustryToxicity Grading Scale for HealthyAdult and Adolescent VolunteersEnrolled in Preventive VaccineClinical Trials. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Biologics Evaluation and ResearchApril 202331　 Mild (Grade 1) Moderate(Grade 2) Severe (Grade 3)Potentially LifeThreatening(Grade 4)ALP x ULN x ULN x ULN 10 x ULNALT, AST x ULN x ULN x ULN 10 x ULNBilirubin* x ULN x ULN x ULN x ULN*when acpanied by any increase in Liver Function Test舉例： FDA毒性分級(jí)表32舉例：抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)觀察和評(píng)價(jià)不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)遵照國(guó)際上通用的藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)國(guó)立癌癥研究所 [NCI]的常見(jiàn)毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（ Common Toxicity Criteria ， CTC）進(jìn)行。如果劑量遞增到觀察到療效后，繼續(xù)增加劑量并沒(méi)有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應(yīng)選擇較低的劑量進(jìn)行下一步的研究。 抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布28舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增有些非細(xì)胞毒類(lèi)藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的 MTD。 抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布27舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增? 耐受性試驗(yàn)：劑量間隔可先大后小? 舉例：改良 Fibonacci 固定百分?jǐn)?shù)遞增法，即確定初試劑量后，第二劑量應(yīng)比第一劑量多一倍；第三劑量比第二劑量多 67%；第四劑量比第三劑量多 50%；第五劑量比第四劑量多40%；以后的各級(jí)均應(yīng)比上一級(jí)多 33%。? 若為國(guó)外已進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試驗(yàn)資料，參照國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的起始劑量也是可以接受的。具體可參考《細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥非臨床研究指導(dǎo)原則》。因此，起始劑量的選擇應(yīng)當(dāng)綜合非臨床藥效、毒理和藥代動(dòng)力學(xué) /毒代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果綜合考慮。 Db=（ Da和 Db是標(biāo)準(zhǔn)體重劑量， , Rab是換算系數(shù)）舉例： I期研究的起始劑量確定24舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很窄，較高