【正文】 的起始劑量可能導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有很好潛力的有效藥物不能得以繼續(xù)研發(fā)。制定 I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問題21確定起始劑量的原則：安全、科學(xué)確定起始劑量參考的文獻(xiàn) ： Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER)I期研究起始劑量的確定FDA 對于 I期臨床研究提出了人體等效劑量 HED (human equivalent dose)的概念，從動物實驗數(shù)據(jù)推算可能產(chǎn)生等價藥效的人體劑量。 基因、年齡、環(huán)境的影響216。臨床藥代動力學(xué)研究及相關(guān)問題北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心胡蓓1概念藥代動力學(xué)（ PK） 藥效動力學(xué)（ PD） PK/PD治療劑量途徑 血漿濃度 效應(yīng)作用部位2PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 定義定義藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)=藥物在體內(nèi)發(fā)生了什么藥物在體內(nèi)發(fā)生了什么3PK基礎(chǔ) 定義定義 吸 收 分 布 消 除 Resorption=Absorption + first pass effect4PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 吸收吸收 吸收吸收 = 藥物從給藥部位轉(zhuǎn)移藥物從給藥部位轉(zhuǎn)移 到附近的組織到附近的組織5PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 吸收吸收 口服進(jìn)入口服進(jìn)入 劑量劑量例如：藥物例如：藥物 S已不是吸收的問題了已不是吸收的問題了腸壁腸壁腸腸腔腔 體循體體循體吸收代謝代謝 代謝代謝測量測量部位部位糞便糞便小腸小腸 肝肝首過效應(yīng)（兩部分）首過效應(yīng)（兩部分） 6PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 吸吸 收收 分分 布布 消消 除除 7PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 分布分布蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合 f (u) = 1n [P]1+[K]+[D][P]：蛋白濃度：蛋白濃度n ：： 固定作用部位的數(shù)量固定作用部位的數(shù)量[K]：親和常數(shù)：親和常數(shù)[D]：藥物濃度：藥物濃度0106105104251032501022500藥物濃度藥物濃度?酸性糖蛋白 白蛋白堿性藥物酸性藥物相比于白蛋白， a酸性糖蛋白更容易被飽和8PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 吸吸 收收 分分 布布 消消 除除 9PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 消除消除代謝代謝吸收和分布吸收和分布ⅠⅠ 相代謝相代謝例：例： CYP酶－微粒體酶－微粒體ⅡⅡ 相代謝相代謝例：磺基轉(zhuǎn)移酶－胞漿例：磺基轉(zhuǎn)移酶－胞漿排泄排泄10代謝代謝PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 消除消除化合物化合物 ⅠⅠ 相代謝產(chǎn)物相代謝產(chǎn)物 ⅡⅡ 相相 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物活動活動 酶酶酶酶毒毒 性性11PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 消除消除代謝代謝l 肝代謝，還有腸、肺、血液 … l 代謝 = 酶類216。 抑制、誘導(dǎo)、互動216。 區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的個別差異性 P450所涉及的藥物代謝所涉及的藥物代謝 %CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同誘導(dǎo)可能不同12PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 消除消除腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)肝肝膽汁膽汁腸腸藥物和代謝物的消除藥物和代謝物的消除13尿排泄的機(jī)制尿排泄的機(jī)制 4. 腎小球過濾腎小球過濾 + 分泌物分泌物 + 重吸收重吸收PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 消除消除0＜＜ CLR＜＜ 625ml/min －在－在 pH = 6環(huán)境下非離子化的親脂性化合物環(huán)境下非離子化的親脂性化合物14PK基礎(chǔ)基礎(chǔ)