藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件演示鄭青山-wenkub.com
2024-12-27 19:32 本頁(yè)面
【正文】 結(jié)論應(yīng)清晰明確，對(duì)其意義和可能的問(wèn)題應(yīng)結(jié)合文獻(xiàn)加以評(píng)述，闡明對(duì)個(gè)體患者或針對(duì)人群治療時(shí)所獲的利益和需注意的問(wèn)題以及今后進(jìn)一步研究的意義。是在人體上進(jìn)行新藥研究的起始期，為制定 給藥方案 提供依據(jù)。 線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法66線性范圍的評(píng)價(jià)方法線性范圍的評(píng)價(jià)方法67CssmaxCssminCav?TimeConc.多劑藥代動(dòng)力學(xué)研究多劑藥代動(dòng)力學(xué)研究68給藥間隔等于 T1/2首次劑量是維持劑量的 13倍69? 100mg, multipledose studySNF的多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究70Study Designn=11DAY 1 2 3 4 5 6 7Dose 100mgPKTrough peakconcentration? On day 1 and day 7, 7ml of blood from the vein of forearm were to be taken predose and , , 1, , 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 hours postdose.71Concentrationtime curve of SNF020040060080010000 4 8 12 16 20 24Time (hr)ng/mLDay 1Day 772Study Design:Subjects received drug X 1mg every 6 hours at 08:00, 14:00, 20:00 and 02:00 for 48 hours (Days 2 and 3). 29 blood PK samples for each subject were taken within 24 hours after 8am dosing on day 3. Drug X 多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究73Concentrationtime curve of X74SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行 PK/PD Link研究的先決條件? 根據(jù)新藥本身考慮 是否有必要? 是否有合適的 PD評(píng)價(jià)指標(biāo)? 特殊的軟件藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?5藥物濃度時(shí)曲線‘機(jī)體對(duì)藥物的作用給藥 x PK/PD 建模鏈?zhǔn)侥Ｐ蜐舛?效應(yīng)給藥 x藥效時(shí)間曲線藥物對(duì)機(jī)體的作用藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?6鏈?zhǔn)侥Ｐ?鏈?zhǔn)侥Ｐ偷亩x– 鏈接 PK模型到 PD模型? 鏈接濃度到效應(yīng) 很多不同的鏈?zhǔn)侥Ｐ?，但可歸為：– 濃度和效應(yīng)的直接鏈接，直接鏈?zhǔn)侥Ｐ通C 間接鏈?zhǔn)侥Ｐ?，時(shí)間延遲藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?7直接鏈?zhǔn)侥Ｐ投x– 藥時(shí)曲線伴隨藥效時(shí)間曲線– 在 Cmax處觀察到 Emax (最大效應(yīng) )– 藥物濃度下降的同時(shí)效應(yīng)強(qiáng)度下降藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?8Emax 模型模型 假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)可 直接鏈接 直接 意味著濃度 CA 立即給出效應(yīng) EA ：– 無(wú)時(shí)間延遲 (相似的 tmax), – 因此血漿濃度 Cp反映了作用部位的濃度 定義Emax 為最大效應(yīng)(依賴于系統(tǒng)的效應(yīng) ) EC50 : 給出 50%Emax 時(shí)的血漿藥物濃度Emax=efficacy, max responseEmax/2EC50 = potency藥代 /藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?9由 Emax模型引申出的效應(yīng)模型 最常見(jiàn)的引申模型? Emax達(dá)到 100 %的 Emax模型 ? 線性模型? Sigmoidal模型或 sigmoidal Emax或 HILL模型? 理論上 , ? 是一個(gè)整數(shù)? 如果 C = C50,不論 ?為何， E = Emax/2? 當(dāng) ? = 1時(shí)，雙曲線是特殊的 sigmoidal 模型? 如果 ? 1, 關(guān)系是先凹 (C C50),后凸(C C50)，總體上是 S形曲線關(guān)系 (在線性坐標(biāo)時(shí) )。使用 SPSS軟件時(shí)，將經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的藥代參數(shù)作為因變量，受試者為隨機(jī)因子、周期為固定因子，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的劑量（ ln Dose）為協(xié)方差變量，選擇 GLM單因素方差分析（ General Linear Model_Univarite）。應(yīng)注意的是， PK參數(shù)的劑量比例只依賴于 ?參數(shù)值。如 F值的 90％置信區(qū)間在 (Cmax)和 (AUC0∞)之外則判斷 Cmax 和 AUC的增加與劑量的增加不成比例。如用電子計(jì)算機(jī)程序處理數(shù)據(jù)應(yīng)指明所用程序的名稱和版本。驗(yàn)周期的影響。人。試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是很均衡。高血壓藥物常與其他藥物合并使用，應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)藥物的藥代相互作用研究。如某一劑量組有 1例產(chǎn)生 3度以上不良反應(yīng)，則該劑量水平應(yīng)繼續(xù)增加 3例受試者，如不再出現(xiàn)，可進(jìn)入下一劑量組，如仍出現(xiàn)，則停止劑量爬坡。抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布29I期研究方案的設(shè)計(jì)問(wèn)題 如何確定最大耐受劑量？l 遇到不良事件是否立刻停止試驗(yàn)？l 已達(dá)到方案預(yù)先設(shè)計(jì)的最大耐受劑量是否停止試驗(yàn)？l 毒性分級(jí)表（輕、中、重、危及生命）常見(jiàn)的問(wèn)題是：劑量間隔過(guò)大導(dǎo)致安全性問(wèn)題或 I期試驗(yàn)未達(dá)到最大耐受劑量，限制了 II期臨床試驗(yàn)的劑量范圍，未能達(dá)到有效劑量。? 對(duì)于細(xì)胞毒藥物，劑量逐漸遞增到 MTD就可停止爬坡?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布26舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定? 對(duì)于一些非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對(duì)較小， I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算可采用非臨床試驗(yàn)中非嚙齒類動(dòng)物 NOAEL（未觀察到不良反應(yīng)的劑量）的 1/5，或者更高。另一方面，如果選擇過(guò)低的起始劑量，那么就有可能使得試驗(yàn)周期延長(zhǎng)，造成資源浪費(fèi)，而且從倫理學(xué)角度考慮，不應(yīng)使過(guò)多患者暴露在無(wú)效劑量下。 區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的個(gè)別差異性 P450所涉及的藥物代謝所涉及的藥物代謝 %CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同誘導(dǎo)可能不同12PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 消除消除腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)肝肝膽汁膽汁腸腸藥物和代謝物的消除藥物和代謝物的消除13尿排泄的機(jī)制尿排泄的機(jī)制 4. 腎小球過(guò)濾腎小球過(guò)濾 + 分泌物分泌物 + 重吸收重吸收PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 消除消除0＜＜ CLR＜＜ 625ml/min －在－在 pH = 6環(huán)境下非離子化的親脂性化合物環(huán)境下非離子化的親脂性化合物14PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)不同劑型采用不同的給藥途徑不同劑型采用不同的給藥途徑血液樣品血液樣品尿，糞便，膽汁尿，糞便，膽汁 ……15PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)Cmax濃度濃度吸收（主要的）吸收（主要的）分布分布消除消除時(shí)間時(shí)間＋＋Resorption16PK基礎(chǔ)基礎(chǔ)
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