【正文】 ? 每次培訓均有包括培訓時間、地點、內容、培訓者、參加者等信息的書面記錄104l 包括 48臺床邊監(jiān)護儀在內的各類臨床設 備 168臺套l EDC系統(tǒng) 1套l 擴音系統(tǒng) 1套l 環(huán)境溫度濕度監(jiān)控系統(tǒng) 1套I期臨床試驗病房的儀器設備105l 包括 4臺 LCMS/MS在內的各類分析設備 39臺套l 實驗室信息管理系統(tǒng) 1套（ Watson LIMS）l 實驗室溫度濕度監(jiān)控系統(tǒng) 1套生物分析實驗室的儀器設備106總結報告撰寫? SFDA 指導原則? ICH 指導原則107SFDA 指導原則： 討論和結論? 對臨床研究的有效性和安全性結果進行總結，討論并權衡受試藥的利益和風險。運算之后程序可以給出 ln Dose 的系數(shù)，即形狀參數(shù)。其定義為： Ln(PK) = Ln(?) + ?* Ln(Dose) + error.這里假設 PK參數(shù)和劑量水平的關系為：PK = ? * Dose^(?) 線性范圍的評價方法線性范圍的評價方法63? 參數(shù)被稱為比例常數(shù)（ proportionality constant），它和劑量水平與 PK參數(shù)水平之比相關。靜脈注射包括： t1/2(a)、t1/2(b)、 K1 K2 K Vd、 CL(T)、 AUC等。分為位受試者。抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布34舉例：抗高血壓藥的耐受性研究應該進行單次和多次給藥的人體耐受性研究，研究中可以同時觀察試驗藥物的降壓效應、主要不良反應的類型和程度等，試驗中需要制定明確的終止標準。但即使藥物活性的靶點已經(jīng)飽和或在沒有顯著毒性的時候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布25舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定? 對于細胞毒類藥物， I期臨床試驗的起始劑量計算原則上相當于非臨床試驗中嚙齒類動物MTD劑量的 1/10，或非嚙齒類動物 MTD劑量的1/6，單位用 mg/m2表示，同時還需考察 MTD劑量在其他種屬動物的毒性反應及可逆性。 抑制、誘導、互動216。 Db=（ Da和 Db是標準體重劑量， , Rab是換算系數(shù)）舉例： I期研究的起始劑量確定24舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很窄，較高的起始劑量可能導致出現(xiàn)嚴重毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有很好潛力的有效藥物不能得以繼續(xù)研發(fā)。 抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布27舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增? 耐受性試驗：劑量間隔可先大后小? 舉例：改良 Fibonacci 固定百分數(shù)遞增法，即確定初試劑量后，第二劑量應比第一劑量多一倍；第三劑量比第二劑量多 67%；第四劑量比第三劑量多 50%；第五劑量比第四劑量多40%；以后的各級均應比上一級多 33%。若出現(xiàn)明顯毒性，應考慮增加受試者例數(shù)。藥代動力學臨床試驗的設計藥代動力學臨床試驗的設計47藥時曲線與采樣時間的關系藥時曲線與采樣時間的關系Conc.Cmaxtmax標準曲線下限濃度太高Time開始采樣時間太晚標準曲線上限Cmin1/10~1/20AUC0tAUC0∞≥ 80%結束采樣時間太早開始采樣時間合適48I期研究方案的設計問題期研究方案的設計問題l 單劑藥代動力學研究的目的l 線性藥代動力學的判斷方法l 為什么要設置至少 3個劑量組l 相關分析法l 等效性分析法l Power模型49藥代動力學臨床試驗實例藥代動力學臨床試驗實例 1? Single dose: 25, 50, 100mg ? three way crossover studySNF的單次給藥藥代動力學研究50Study Design25mg 50mg 100mg50mg 100mg 25mg100mg 25mg 50mg? On each dosing day, 7ml of blood from the vein of forearm were to be taken predose and , , 1, , 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 hours postdose.Day 8 Day 15Day 1Group 1Group 3Group 251Concentrationtime curve of SNF01002003004005006007008009000 4 8 12 16 20 24Time (hr)ng/ml25 mg50 mg100 mg52Latin Square 設計存在：存在： ABC, BCA,CAB缺少：缺少： CBA, ACB, BAC試驗設計不是很均衡。有利于減少給藥順序和試驗周期的影響。線性范圍的評價方法線性范圍的評價方法58線性范圍的評價方法線性范圍的評價方法59線性范圍的評價方法線性范圍的評價方法602. 采用生物等效分析的方法將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對數(shù)轉換的 Cmax 和 AUC與其中一個劑量組的相應參數(shù)進行比較，計算其比值 (F)的 90％置信區(qū)間，以該區(qū)間在 　 (Cmax)和 　 (AUC)之間為等效，并且判斷 Cmax 和 AUC的增加與劑量的增加成比例。線性范圍的評價方法線性范圍的評價方法64PK = ? * Dose^(?)?=0?=1?=2DosePK線性范圍的評價方法線性范圍的評價方法65在實際應用中，將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對數(shù)轉換的 Cmax 和 AUC進行方差分析。例如：u 可耐受劑量范圍與有效濃度的關系u Cmax、 Cav與有效濃度的關系u Tmax與起效時間的關系u T1/ AUC與給藥頻率的關系u 性別、特殊人群、藥物 藥物相互作用等因素與劑量 調整的關系 I期研究數(shù)據(jù)如何支持后續(xù)研究ICH E395I期研究質量對后續(xù)研究的影響l 安全性數(shù)據(jù)的收集與評價：是否繼續(xù)開發(fā)l PK數(shù)據(jù)的準確性：給藥方案是否正確l 產品說明書的內容96I期臨床研究的目的：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗?；瘜W藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則 二 ○○ 五年三月 已頒布 108ICH E3 STRUCTURE AND CONTENT OF CLINICAL STUDY REPORTS 13. DISCUSSION AND OVERALL CONCLUSIONS “The discussion and conclusions should clearly identify any new or unexpected findings, ment on their significance and discuss any potential problems such as inconsistencies between related measures. The clinical relevance and importance of the results should also be discussed in the light of other existing data. Any specific benefits or special precautions required for individual subjects or atrisk groups and any implications for the conduct of future studies should be identified. Alternatively, such discussions may be reserved for summaries of safety and efficacy referring to the entire dossier (integrated summaries). ”109感謝您的參與，歡迎提問 !110謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION