【正文】 參數(shù)參數(shù)不同劑型采用不同的給藥途徑不同劑型采用不同的給藥途徑血液樣品血液樣品尿，糞便，膽汁尿，糞便，膽汁 ……15PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)Cmax濃度濃度吸收（主要的）吸收（主要的）分布分布消除消除時(shí)間時(shí)間＋＋Resorption16PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)濃度濃度CiCi/2t 1/2分布分布 + 消除消除純粹消除純粹消除時(shí)間時(shí)間17PK基礎(chǔ)基礎(chǔ) 參數(shù)參數(shù)濃度濃度AUC=曲線下面積曲線下面積= 藥物暴露的評(píng)估藥物暴露的評(píng)估時(shí)間時(shí)間18I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的方案設(shè)計(jì)? SFDA指導(dǎo)原則? 根據(jù)藥物的特點(diǎn)設(shè)計(jì)研究19制定 I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問(wèn)題？ 如何確定起始劑量？ 如何進(jìn)行劑量分組？ 如何確定最大耐受劑量？ 為什么要進(jìn)行單劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究？ 為什么要進(jìn)行多劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究？ 是否需要進(jìn)行特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究？ 是否需要進(jìn)行代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究20u 起始劑量：來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 未觀察到不良反應(yīng)的 劑量 〔 noobservedadverseeffectlevel (NOAEL)〕換算成人體劑量后的一個(gè)分量 （.,half log or less）。 22Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers . Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) July 2023 Pharmacology and ToxicologyI期研究起始劑量的確定23動(dòng)物品種 小鼠 b 大鼠 b 比格犬 b 成人 b標(biāo)準(zhǔn)體重 /kg 表面積 /m2 體重系數(shù) 系數(shù) S 3 6 20 37小鼠 a 大鼠 a 比格犬 a 成人 a 例：已知 150g（標(biāo)準(zhǔn)體重）大鼠用 ，求成人（標(biāo)準(zhǔn)體重）的用藥劑量：查表，大鼠 a行，成人 b列的 Rab=，故成人的劑量為：Db= =5*=。另一方面，如果選擇過(guò)低的起始劑量，那么就有可能使得試驗(yàn)周期延長(zhǎng)，造成資源浪費(fèi)，而且從倫理學(xué)角度考慮，不應(yīng)使過(guò)多患者暴露在無(wú)效劑量下?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布25舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定? 對(duì)于細(xì)胞毒類(lèi)藥物， I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算原則上相當(dāng)于非臨床試驗(yàn)中嚙齒類(lèi)動(dòng)物MTD劑量的 1/10，或非嚙齒類(lèi)動(dòng)物 MTD劑量的1/6，單位用 mg/m2表示，同時(shí)還需考察 MTD劑量在其他種屬動(dòng)物的毒性反應(yīng)及可逆性?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布26舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定? 對(duì)于一些非細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥，由于其毒性相對(duì)較小， I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算可采用非臨床試驗(yàn)中非嚙齒類(lèi)動(dòng)物 NOAEL（未觀察到不良反應(yīng)的劑量）的 1/5，或者更高。此時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮不同人種間的差異可能帶來(lái)的影響。? 對(duì)于細(xì)胞毒藥物，劑量逐漸遞增到 MTD就可停止爬坡。但即使藥物活性的靶點(diǎn)已經(jīng)飽和或在沒(méi)有顯著毒性的時(shí)候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布29I期研究方案的設(shè)計(jì)問(wèn)題 如何確定最大耐受劑量？l 遇到不良事件是否立刻停止試驗(yàn)？l 已達(dá)到方案預(yù)先設(shè)計(jì)的最大耐受劑量是否停止試驗(yàn)？l 毒性分級(jí)表（輕、中、重、危及生命）常見(jiàn)的問(wèn)題是：劑量間隔過(guò)大導(dǎo)致安全性問(wèn)題或 I期試驗(yàn)未達(dá)到最大耐受劑量，限制了 II期臨床試驗(yàn)的劑量范圍，未能達(dá)到有效劑量?？鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布33舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增為避免更多受試者使用無(wú)效藥物，在每一劑量水平應(yīng)選用盡量少的可達(dá)到評(píng)價(jià)要求的患者，一般至少有 3名或 3名以上可評(píng)價(jià)的受試者，但若某一劑量并無(wú)毒性或很小毒性反應(yīng)，少于 3名受試者也是可接受的。如某一劑量組有 1例產(chǎn)生 3度以上不良反應(yīng)，則該劑量水平應(yīng)繼續(xù)增加 3例受試者，如不再出現(xiàn)，可進(jìn)入下一劑量組，如仍出現(xiàn)，則停止劑量爬坡。抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布34舉例：抗高血壓藥的耐受性研究應(yīng)該進(jìn)行單次和多次給藥的人體耐受性研究，研究中可以同時(shí)觀察試驗(yàn)藥物的降壓效應(yīng)、主要不良反應(yīng)的類(lèi)型和程度等，試驗(yàn)中需要制定明確的終止標(biāo)準(zhǔn)。高血壓藥物常與其他藥物合并使用，應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)藥物的藥代相互作用研究。 ”抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二〇〇七年三月 尚未頒布39單劑給藥（線性）藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑給藥（線性）藥代動(dòng)力學(xué)研究? 開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)? 雙盲 、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)? 開(kāi)放 、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)? 雙盲 、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)40多劑給藥（穩(wěn)態(tài)）藥代動(dòng)力學(xué)研究多劑給藥（穩(wěn)態(tài)）藥代動(dòng)力學(xué)研究? 開(kāi)放、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)? 雙盲、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)41藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響? 開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)? 開(kāi)放、隨機(jī)、平行、單劑、兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)42藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究：設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)有特殊考慮特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究：設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)有特殊考慮? 肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)? 腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)? 老年受試者的藥代動(dòng)力學(xué)? 兒童受試者的藥代動(dòng)力學(xué)43受試者的數(shù)目受試者的數(shù)目? SFDA指導(dǎo)原則：至少 8例? 一般不需要 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)44受試者的性別受試者的性別SFDA指導(dǎo)原則：男女各半（在使用盲法時(shí)可能出現(xiàn)數(shù)目不等的情況）藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)45受試者的入選剔除標(biāo)準(zhǔn)受試者的入選剔除標(biāo)準(zhǔn)? 根據(jù) SFDA指導(dǎo)原則? 因試驗(yàn)方案而異藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)46取血點(diǎn)的設(shè)計(jì)（生物等效性試驗(yàn)的要求與此一致）取血點(diǎn)的設(shè)計(jì)（生物等效性試驗(yàn)的要求與此一致）? SFDA指導(dǎo)原則：至少 9個(gè)點(diǎn)? 避免第 1個(gè)取血點(diǎn)是 Cmax? 在消除相應(yīng)至少有 3個(gè)取血點(diǎn)? 取血至 35個(gè)消除相半衰期或血藥濃度降至Cmax的 1/101/20。試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是很均衡。分為位受試者。人。有利于減少給藥順序和試試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加均衡。驗(yàn)周期的影響。靜脈注射包括： t1/2(a)、t1/2(b)、 K1 K2 K Vd、 CL(T)、 AUC等。如用電子計(jì)算機(jī)程序處理數(shù)據(jù)應(yīng)指明所用程序的名稱(chēng)和版本。檢驗(yàn)結(jié)果為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)時(shí)，認(rèn)為在被檢驗(yàn)的劑量范圍內(nèi)藥物的機(jī)體暴露與劑量的增加成比例。如 F值的