【正文】 該類研究應酌情在 Ⅲ 、 Ⅳ 期臨床實驗階段進行 五、 人體藥代動力學研究 老年人藥代動力學研究 老年人胃酸分泌減少 ， 消化道機能減退 ， 血流減慢 ，體內(nèi)水分減少 ， 脂肪成分比例增加 ， 血漿蛋白含量減少 ，腎單位 、 腎血流量 、 腎小球濾過率均下降 ， 肝血流量減少 ， 功能性肝細胞減少等改變等因素均可導致藥物吸收 、分布 、 代謝 、 排泄發(fā)生相應改變 以老年或擬治療人群中包含相當數(shù)量的老年患者為目的的新藥 ， 應進行老年人藥代動力學研究 ， 從而可根據(jù)其藥代動力學特點選擇恰當?shù)乃幬?， 并調(diào)整給藥劑量或給藥間隔 可選擇健康志愿者或患者 ， 酌情在四個階段的臨床試驗期間進行 五、 人體藥代動力學研究 兒科人群藥代動力學研究 小兒胃液 pH低 ， 胃腸蠕動慢 ， 各組織水分含量高 ，血漿蛋白含量低 ， 血腦屏障處于發(fā)育階段 ， 藥物代謝能力較弱 ， 對藥物的吸收 、 分布 、 代謝 、 排泄過程均有影響 ， 兒童與成人的藥代動力學特性存在較大差異 以治療兒疾病或擬治療人群中包含兒科人群時 ， 應在該人群中進行藥代動力學研究 不同年齡小兒生長、發(fā)育有各自的特點，藥代動力學規(guī)律也各不相同。 T1/2,T1/2β ,CL反映藥物的消除速度 . 尿排率 過大者 ,腎功能不佳時應注意減量或延時 ,過小者 ,提示代謝為主 ,肝功不佳時慎用 .該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾 ,聯(lián)用時應注意 個體差異 AUC,Vd及 T1/2的變異系數(shù)大于 50%者 ,臨床用藥時應注意劑量調(diào)控 . 五、 人體藥代動力學研究 線性或非線性動力學的比較 線性 非線性 AUC 與劑量呈直線關(guān)系 與劑量呈曲線關(guān)系 與劑量呈正比 與劑量呈超比例增加 T1/2 基本不變 大劑量時 ,T1/2延長 Cmax 與劑量基本呈正比 與劑量呈超比例增加 模型 房室模型 米氏方程模型 動力學 一級動力學 非線性動力學 ,先零級 ,后一級 CT圖 曲線 先直線后曲線 lnCT圖 直線 先曲線后直線 藥物 多數(shù)藥物 少數(shù)藥物 五、 人體藥代動力學研究 健康志愿者藥代動力學研究 目的 ：在健康志愿者中研究人體對藥物的耐受程度，并通過藥代動力學研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除規(guī)律，為新藥 II期臨床試驗提供安全合理有效的試驗方案 例外 ：如果試驗藥品安全性較小，可能對受試者造成損害，或在倫理上不允許在健康志愿者中進行，可選用相應適應癥的患者作為受試者 病理狀態(tài)可不同程度改變藥代動力學規(guī)律，為了客觀，故多選擇健康受試者 五、 人體藥代動力學研究 特殊情況 腹腔注射 ,麻醉時 ,應說明理由及方法 國內(nèi)三家證明無法檢測 ,可申請暫時免做 擬合失敗 :與數(shù)值偏離有關(guān) .一是擬合不出 ,一是擬合出負值 .這時有理由可舍去一點不用 .所有不用之點要加括號 ,并說明理由 離群值 :同時間點的 M177。 一般應小于 15％ ， 定量下限附近 RSD應小于 20％ 準確度 (accuracy) 指確定分析條件下，測得的生物樣品濃度與真實濃度的接近程度（即質(zhì)控樣品實測濃度與真實濃度偏差），通過重復測定已知濃度分析物樣品獲得。 Biotechnology。 identifying potential targets。 creating data base 一、新藥 開發(fā) 的風險與決策 新藥開發(fā)的特點 系統(tǒng)工程 受經(jīng)濟、社會、科技、管理水平的制約 遵循科學發(fā)展的客觀規(guī)律 基礎(chǔ)研究 發(fā)明發(fā)現(xiàn) 開發(fā)注冊 防病治病 商業(yè)利潤 擴大投入 基礎(chǔ)研究 研究領(lǐng)域 Molecular Modelling amp。 Substantial evidence of of safety and effectiveness in human under proposed labeled conditions for use Substantial evidence from adequate and wellcontrolled clinical trail 二、藥代動力學研究的影響因素 藥物治療終點 clinical endpoint 遺傳因素 Genomics, polymorphism, geics 藥物相互作用 drugdrug interaction 二、藥代動力學研究的影響因素 二、藥代動力學研究的影響因素 受試者條件 (Subject condition) Baseline, geic, diseases, race, sex 藥物對機體體的作用 (The act of drug to body) pharmacodynamics, effects, toxicology Sensitivity, tolerance, feedback 機體對藥物的作用 (The act of body on drug) pharmacokiics， Absorption, distribution, metabolism, elimination 實驗過程控制 ( Process control) Compliance, formulation, coadministration 心理和生理 (Psychology and physiology) Placebo, excise, daily activity 條件變化 (Condition change) Disease, progression, growth, weather, woman circle 三、生物樣品分析方法的建立和確證 生物樣品 ：全血 、 血清 、 血漿 、 尿液或其他組織 特點 ：取樣量 少 、 藥物濃度 低 、 內(nèi)源性物質(zhì)干擾 多 （ 激素 、 維生素 、 膽汁及可能同服的其他藥物 ） 、 個體差異 大 根據(jù)待測物結(jié)構(gòu) 、 生物介質(zhì)和預期的濃度范圍 ， 建立靈敏 、 專一 、 精確 、 可靠的生物樣品定量分析方法 ， 并對方法進行確證 三、生物樣品分析方法的建立和確證 常用分析方法 1）色譜法：氣相色譜法 (GC)、高效液相色譜 (HPLC)法紫外、熒光、二極管陣列檢測器、色譜－質(zhì)譜聯(lián)用法（ LC－ MS、 LCMSMS， GCMS， GCMSMS） 等，可用于大多數(shù)藥物的檢測，靈敏度達 ng級 2）免疫學方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等，用于蛋白質(zhì)多肽類物質(zhì)檢測 3）微生物學方法：主要用于抗菌藥物的測定 三、生物樣品分析方法的建立和確證 分析方法的可靠性 、 可行性 、 可重復性 特異性 (specifity) 考察 分析方法抗樣品中干擾成分 （ 內(nèi)源性物質(zhì) 、 代謝物 、 其他藥物 ） 的能力 ， 應準確 、 專一 標準曲線 (calibration curve) 表示所測定物質(zhì)濃度與儀器響應值間的關(guān)系 ， 提供回歸方程和相關(guān)系數(shù) ， 表明線性相關(guān)程度