【文章內(nèi)容簡介】 化學(xué)藥 ,生物藥 : 1類全新 :全做 ,單次 ,多次 ,3個(gè)劑量 + 臨床 2類新用途 : 同上 + 臨床 3類國內(nèi)新 :單次 ,多次 ,(臨床劑量 ) + 臨床 4類改酸根 : 同上 + 臨床 5類改劑型 : 特釋做單次多次藥代對比 + 臨床 中藥 ,天然藥 : 1類中有效成分單體 : 全做 ,同化學(xué)藥 *己獲境外上市許可者 :做人體藥代 + 臨床 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義 吸收 AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度 分布 Vd 表觀分布容積 .Vd接近 L/kg說明藥物主要在血中 。 Vd1 L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象 消除 包括排泄及代謝 , ke,β 是消除速率常數(shù) 。 T1/2,T1/2β ,CL反映藥物的消除速度 . 尿排率 過大者 ,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí) ,過小者 ,提示代謝為主 ,肝功不佳時(shí)慎用 .該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾 ,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意 個(gè)體差異 AUC,Vd及 T1/2的變異系數(shù)大于 50%者 ,臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控 . 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 線性或非線性動(dòng)力學(xué)的比較 線性 非線性 AUC 與劑量呈直線關(guān)系 與劑量呈曲線關(guān)系 與劑量呈正比 與劑量呈超比例增加 T1/2 基本不變 大劑量時(shí) ,T1/2延長 Cmax 與劑量基本呈正比 與劑量呈超比例增加 模型 房室模型 米氏方程模型 動(dòng)力學(xué) 一級動(dòng)力學(xué) 非線性動(dòng)力學(xué) ,先零級 ,后一級 CT圖 曲線 先直線后曲線 lnCT圖 直線 先曲線后直線 藥物 多數(shù)藥物 少數(shù)藥物 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究 目的 ：在健康志愿者中研究人體對藥物的耐受程度，并通過藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除規(guī)律，為新藥 II期臨床試驗(yàn)提供安全合理有效的試驗(yàn)方案 例外 ：如果試驗(yàn)藥品安全性較小，可能對受試者造成損害，或在倫理上不允許在健康志愿者中進(jìn)行，可選用相應(yīng)適應(yīng)癥的患者作為受試者 病理狀態(tài)可不同程度改變藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，為了客觀，故多選擇健康受試者 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 特殊情況 腹腔注射 ,麻醉時(shí) ,應(yīng)說明理由及方法 國內(nèi)三家證明無法檢測 ,可申請暫時(shí)免做 擬合失敗 :與數(shù)值偏離有關(guān) .一是擬合不出 ,一是擬合出負(fù)值 .這時(shí)有理由可舍去一點(diǎn)不用 .所有不用之點(diǎn)要加括號 ,并說明理由 離群值 :同時(shí)間點(diǎn)的 M177。 之外者 ,可加括號不用 .但該點(diǎn)在前后點(diǎn)之中間者 ,則應(yīng)留用 . 中間缺失數(shù)據(jù) :如凝血 ,溶血 ,或測不出 ,允許說明理由 ,該點(diǎn)加括號 ,不用 . 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥代試驗(yàn)中的注意事項(xiàng) 注意飲食對試驗(yàn)的干擾 食物種類 ,碳酸 ,酸性或含醇飲料 ,依從性 注意環(huán)境對試驗(yàn)的干擾 劇烈活動(dòng) ,終日臥床 ,緊張 ,出汗 ,嘔吐 ,腹瀉 注意觀察不良反應(yīng) 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí) , 應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng) 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 注意檢測方法的可靠性 線性范圍 ,最低檢出限 ,塔板數(shù) ,日間差 ,日內(nèi)差 預(yù)期最高最低血濃范圍 ,標(biāo)準(zhǔn)曲線的適時(shí)性 , 參比藥的選擇及理由 .內(nèi)標(biāo)的選用及理由 血樣保存的條件及影響因素 . 注意預(yù)試信息 AUC（ 0tn)/auc(0inf)是否大于 80% 末次藥濃是否小于藥峰濃度中的 10% 取樣點(diǎn)是否合適 ,藥峰附近如何增點(diǎn) 清洗期是否足夠長 注意分布研究 時(shí)相性及再分布現(xiàn)象 血液 ,筋膜的干擾 ,臟器的取材 ,吸干 ,勻漿 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 制定臨床給藥方案的依據(jù) 1)根據(jù)耐受性試驗(yàn)及臨床適應(yīng)癥 ,確定給藥劑量 2)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué) ,確定用藥間隔時(shí)間 . 注意藥效與血濃并不一定相平行 3)根據(jù)不良反應(yīng)的種類 ,確定臨床研究時(shí)重點(diǎn) 觀察的項(xiàng)目和檢測頻率 4)根據(jù)不良反應(yīng)及腎排率 ,確定入組標(biāo)準(zhǔn) ,排除 標(biāo)準(zhǔn) ,對肝 ,腎 ,心 ,血象等功能情況的限定 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 低、中、高三個(gè)劑量（根據(jù)耐受性實(shí)驗(yàn)結(jié)果、參考動(dòng)物藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)結(jié)果確定，高劑量接近或等于最大耐受量），考察劑量線性特征 多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 考察多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度、波動(dòng)度，是否存在藥物蓄積和 /或藥酶誘導(dǎo)作用 進(jìn)食對口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響研究 考察食物對口服制劑吸收速率和程度的影響 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究 主要以代謝物方式消除，或代謝物有明顯藥理活性或毒性作用，或?yàn)槊敢种苿┭娱L藥物作用時(shí)間、作用強(qiáng)度，或通過競爭血漿和組織結(jié)合部位影響藥物處置過程 藥物 藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究 所研究藥物與其他藥物同時(shí)或先后使用，藥物可能在吸收、血漿蛋白結(jié)合、酶抑 /酶誘、競爭排泌或重吸收等方面存在相互作用，導(dǎo)致藥物血濃度明顯變化，效應(yīng)發(fā)生改變 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案 研究類別 劑量 (mg) 服藥方式 給藥時(shí)間 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 受試人數(shù) 單次給藥 10 空腹 7am 三向交叉 拉丁方方案 9（ M9） 20 空腹 7am 40 空腹 7am 進(jìn)食影響 12 空腹 7am 二交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì) 12（ M12） 進(jìn)食 7am 多次給藥 10 空腹 7am Q24h 7日 10（ F5M5） 五、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 單劑給藥 藥物劑量設(shè)計(jì) 一般選用低、中、高三種劑量 根據(jù) Ⅰ 期臨床耐受性試驗(yàn)結(jié)果；并參考藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)劑量確定 經(jīng)討論后確定的擬在 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)時(shí)采用的治療劑量 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 單劑給藥 研究步驟 受試者在試驗(yàn)日前進(jìn)入 Ⅰ 期臨床監(jiān)護(hù)室或病房 ， 晚上進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食 ， 然后禁食 10小時(shí) ， 不禁水過夜 次日早上空腹 （ 注射給藥時(shí)不需空腹 ） 口服藥物 ，用 200240ml溫水送服 ， 如需收集尿樣 ， 則在服藥前排空膀胱 ， 服藥 1小時(shí)后可適量飲水 ， 24小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食 按試驗(yàn)方案在服藥前 、 后不同時(shí)間采取血樣或尿樣 ，如需收集尿樣 ， 應(yīng)記錄總尿量后 ， 留取所需量 試驗(yàn)期間受試者均應(yīng)在監(jiān)護(hù)室或病房內(nèi) ， 避免劇烈運(yùn)動(dòng) ， 禁服茶 、 咖啡及其它含咖啡和醇類飲料 ， 并禁止吸煙 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 單劑給藥 采樣點(diǎn)的確定 * 采樣應(yīng)包括一個(gè)完整的血藥濃度 時(shí)間曲線 ， 即采樣點(diǎn)應(yīng)包括給藥后分布 、 平衡 （ 峰濃度 ） 和消除 三個(gè)時(shí)相 * 吸收分