【正文】 驗采血史； 試驗前 2周內(nèi)應(yīng)用其他藥物 五、 人體藥代動力學(xué)研究 藥物要求 試驗藥物 應(yīng)為質(zhì)檢部門檢驗符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 中試放大產(chǎn)品 ；穩(wěn)定性、含量、體外溶出度及安全性指標(biāo)檢查 合格 ；為報送生產(chǎn)及進(jìn)行 I期臨床耐受性試驗的 同批藥品 參比藥物 相對生物利用度 經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物相同劑型的主導(dǎo)產(chǎn)品； 絕對生物利用度 經(jīng)批準(zhǔn)上市的相同藥物的靜脈注射劑；若為 特定研究目的 ，可選用相同藥物的其他藥劑學(xué)性質(zhì)相似的劑型 試驗藥品有專人保管，有交接、使用情況記錄；試驗結(jié)束后剩余藥品應(yīng)與記錄相符 五、 人體藥代動力學(xué)研究 研究范圍 化學(xué)藥 ,生物藥 : 1類全新 :全做 ,單次 ,多次 ,3個劑量 + 臨床 2類新用途 : 同上 + 臨床 3類國內(nèi)新 :單次 ,多次 ,(臨床劑量 ) + 臨床 4類改酸根 : 同上 + 臨床 5類改劑型 : 特釋做單次多次藥代對比 + 臨床 中藥 ,天然藥 : 1類中有效成分單體 : 全做 ,同化學(xué)藥 *己獲境外上市許可者 :做人體藥代 + 臨床 五、 人體藥代動力學(xué)研究 藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義 吸收 AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度 分布 Vd 表觀分布容積 .Vd接近 L/kg說明藥物主要在血中 。 三、生物樣品分析方法的建立和確證 精密度 (precision) 指確定分析條件下 ， 相同介質(zhì)中相同濃度樣品的一系列測量值的分散程度 。 Drug Design, Combinational Chemistry amp。新藥（化學(xué)藥物）的 藥代動力學(xué)研究 內(nèi)容要點 * 新藥開發(fā)的風(fēng)險與決策 * 藥代動力學(xué)研究的影響因素 * 生物樣品分析方法的建立和確證 * 受試者和試驗藥物選擇和要求 * 新藥 動物 藥代動力學(xué)研究 * 新藥 人體 藥代動力學(xué)研究 健康志愿者藥代動力學(xué)：單 、 多次 、 進(jìn)食 、 代謝產(chǎn)物 、 藥物相互作用； 目標(biāo)適應(yīng)癥患者藥代動力學(xué)； 特殊人群藥代動力學(xué)：肝病 、 腎病 ， 老年人 、 小兒； 群體藥物動力學(xué)； * 生物利用度和生物等效性試驗 一、 新藥開發(fā)的風(fēng)險與決策 開發(fā)過程 疾病 (disease) → 確定目標(biāo)化合物 (target discovery) → 尋找藥物 (drug discovery) → 臨床前研究 (Preclinical reseach) → 臨床研究 (clinical trail) → 商業(yè)化 (mercialization) begins with a disease rather than a treatment use disease model to pinpoint relevant geic/ biological ponents (possible drug targets) 一、 新藥開發(fā)的風(fēng)險與決策 新藥開發(fā)的特點 高科技含量、高投入、高風(fēng)險 市場競爭激烈 : a patent drug 810y 技術(shù)昂貴 :1015y, 800900 million$ 失敗率極高 : 1/500010000 多學(xué)科合作、交融、集成 基礎(chǔ)研究和前沿學(xué)科的發(fā)展 (biology and medicinal chemistry) 信息學(xué)科的應(yīng)用和支持 (informatics) 個人創(chuàng)造性和集體協(xié)同性的體現(xiàn) 一、 新藥開發(fā)的風(fēng)險與決策 Role of biology understanding the mechanism of disease。 HTS。 通常用質(zhì)控樣品的批內(nèi)和批間 （ 日內(nèi)和日間 ） 相對標(biāo)準(zhǔn)差（ RSD） 表示 。 Vd1 L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象 消除 包括排泄及代謝 , ke,β 是消除速率常數(shù) 。 五、 人體藥代動力學(xué)研究 特殊人群的藥代動力學(xué)研究 肝功能損害患者的藥代動力學(xué)研究 許多藥物于肝臟經(jīng)氧化 、 乙?；?、 結(jié)合作用代謝消除 ， 或代謝為有活性的代謝物發(fā)揮藥理作用 肝臟功能損害 ， 消除或代謝發(fā)生改變 ， 導(dǎo)致原形藥物蓄積 ， 需經(jīng)肝臟代謝活化的前藥 ， 則活性代謝物生成減少 ， 體內(nèi)過程或藥理作用發(fā)生改變 五、 人體藥代動力學(xué)研究 肝功能損害可 使 首過效應(yīng)降低 ：增加血藥濃度，提高生物利用度；降低多數(shù)藥物血漿蛋白結(jié)合率，增加游離型藥物濃度，增加藥效甚至引起毒性效應(yīng)； 減少肝藥酶量： 減退經(jīng)肝藥酶代謝消除的藥物代謝速率和程度，使原形藥濃度升高，消除半衰期延長，增加或降低藥效，甚至引起毒性 影響膽汁排泄： 肝內(nèi)淤積型肝病，膽汁流通不暢，影響藥物從膽汁排泄的藥物消除 五、 人體藥代動力學(xué)研究 如果 1） 肝首過效應(yīng)明顯； 2） 藥物或其活性代謝物主要經(jīng)肝臟代謝消除； 3） 雖然肝臟代謝不是主要消除途徑 ， 但治療指數(shù)窄； 4） 代謝規(guī)律不清楚 肝功能損害患者的藥代動力學(xué)研究應(yīng) 酌情 在 Ⅱ 、 Ⅲ 、 Ⅳ 期臨床試驗階段進(jìn)行，并與健康志愿者的藥代規(guī)律比較 五、 人體藥代動力學(xué)研究 腎功能損害患者的藥代動力學(xué) 腎臟損害可能改變主要經(jīng)腎臟排泌消除藥物的藥代和藥效 ， 需改變給藥方案 腎損害引起藥物或代謝物經(jīng)腎臟分泌或腎排泄的降低；藥物吸收 、 肝代謝 、 血漿蛋白結(jié)合及藥物分布的改變 五、 人體藥代動力學(xué)研究 如果 1） 腎損害可能明顯改變藥物和 /或其活性 /毒性代謝物的藥代動力學(xué)； 2） 藥物和 /或其活性代謝物的治療指數(shù)窄 3） 藥物和 /或其活性代謝物主要經(jīng)腎臟機制分泌或代謝； 4） 藥物或其活性代謝物表現(xiàn)為 高肝清除率 及 明顯血漿蛋白結(jié)合 時 ， 血漿蛋白結(jié)合降低而總清除率沒有變化或變化很?。?非結(jié)合清除率降低 ） ， 腎損害可能引起非結(jié)合藥物濃度的顯著增加 ， 必須調(diào)整給藥方案時 ， 應(yīng)進(jìn)行腎功能損害患者的藥代動力學(xué)研究 。因此，進(jìn)行小兒藥代動力學(xué)研究時，應(yīng)根據(jù)疾病、人群、藥物本身特點等酌情選取不同發(fā)育階段的小兒進(jìn)行 五、 人體藥代動力學(xué)研究 不同個體 、 種族的藥代動力學(xué)研究 遺傳因素（民族）和生理（環(huán)境）因素均可能對藥物的藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響，從而出現(xiàn)臨床用藥的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)的個體差異和種族差異 如果藥物存在明顯的藥效和／或藥代個體差異，或可能存在種族差異，應(yīng)進(jìn)行群體或不同種族藥代動力學(xué)的研究 五、 人體藥代動力學(xué)研究 遺傳因素變異對藥理學(xué)影響示例 遺傳變異 藥物 遺傳方式 影響代謝 異喹胍羥化 CYP2D6） 異喹胍、美妥洛爾、普洛帕酮。 之外者 ,可加括號不用 .但該點在前后點之中間者 ,則應(yīng)留用 . 中間缺失數(shù)據(jù) :如凝血 ,溶血 ,或測不出 ,允許說明理由 ,該點加括號 ,不用 . 五、 人體藥代動力學(xué)研究 藥代試驗中的注意事項 注意飲食對試驗的干擾 食物種類 ,碳酸 ,酸性或含醇飲料 ,依從性 注意環(huán)境對試驗的干擾 劇烈活動 ,終日臥床 ,緊張 ,出汗 ,嘔吐 ,腹瀉 注意觀察不良反應(yīng) 藥代動力學(xué)試驗時 , 應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)