【正文】 效應(yīng)明顯； 2） 藥物或其活性代謝物主要經(jīng)肝臟代謝消除； 3） 雖然肝臟代謝不是主要消除途徑 ， 但治療指數(shù)窄； 4） 代謝規(guī)律不清楚 肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng) 酌情 在 Ⅱ 、 Ⅲ 、 Ⅳ 期臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行，并與健康志愿者的藥代規(guī)律比較 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué) 腎臟損害可能改變主要經(jīng)腎臟排泌消除藥物的藥代和藥效 ， 需改變給藥方案 腎損害引起藥物或代謝物經(jīng)腎臟分泌或腎排泄的降低；藥物吸收 、 肝代謝 、 血漿蛋白結(jié)合及藥物分布的改變 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 如果 1） 腎損害可能明顯改變藥物和 /或其活性 /毒性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)； 2） 藥物和 /或其活性代謝物的治療指數(shù)窄 3） 藥物和 /或其活性代謝物主要經(jīng)腎臟機(jī)制分泌或代謝； 4） 藥物或其活性代謝物表現(xiàn)為 高肝清除率 及 明顯血漿蛋白結(jié)合 時(shí) ， 血漿蛋白結(jié)合降低而總清除率沒(méi)有變化或變化很?。?非結(jié)合清除率降低 ） ， 腎損害可能引起非結(jié)合藥物濃度的顯著增加 ， 必須調(diào)整給藥方案時(shí) ， 應(yīng)進(jìn)行腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究 。 該類研究應(yīng)酌情在 Ⅲ 、 Ⅳ 期臨床實(shí)驗(yàn)階段進(jìn)行 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 老年人藥代動(dòng)力學(xué)研究 老年人胃酸分泌減少 ， 消化道機(jī)能減退 ， 血流減慢 ，體內(nèi)水分減少 ， 脂肪成分比例增加 ， 血漿蛋白含量減少 ，腎單位 、 腎血流量 、 腎小球?yàn)V過(guò)率均下降 ， 肝血流量減少 ， 功能性肝細(xì)胞減少等改變等因素均可導(dǎo)致藥物吸收 、分布 、 代謝 、 排泄發(fā)生相應(yīng)改變 以老年或擬治療人群中包含相當(dāng)數(shù)量的老年患者為目的的新藥 ， 應(yīng)進(jìn)行老年人藥代動(dòng)力學(xué)研究 ， 從而可根據(jù)其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)選擇恰當(dāng)?shù)乃幬?， 并調(diào)整給藥劑量或給藥間隔 可選擇健康志愿者或患者 ， 酌情在四個(gè)階段的臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究 小兒胃液 pH低 ， 胃腸蠕動(dòng)慢 ， 各組織水分含量高 ，血漿蛋白含量低 ， 血腦屏障處于發(fā)育階段 ， 藥物代謝能力較弱 ， 對(duì)藥物的吸收 、 分布 、 代謝 、 排泄過(guò)程均有影響 ， 兒童與成人的藥代動(dòng)力學(xué)特性存在較大差異 以治療兒疾病或擬治療人群中包含兒科人群時(shí) ， 應(yīng)在該人群中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究 不同年齡小兒生長(zhǎng)、發(fā)育有各自的特點(diǎn)，藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律也各不相同。因此，進(jìn)行小兒藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)根據(jù)疾病、人群、藥物本身特點(diǎn)等酌情選取不同發(fā)育階段的小兒進(jìn)行 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 不同個(gè)體 、 種族的藥代動(dòng)力學(xué)研究 遺傳因素（民族）和生理（環(huán)境）因素均可能對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，從而出現(xiàn)臨床用藥的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異和種族差異 如果藥物存在明顯的藥效和／或藥代個(gè)體差異，或可能存在種族差異，應(yīng)進(jìn)行群體或不同種族藥代動(dòng)力學(xué)的研究 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 遺傳因素變異對(duì)藥理學(xué)影響示例 遺傳變異 藥物 遺傳方式 影響代謝 異喹胍羥化 CYP2D6） 異喹胍、美妥洛爾、普洛帕酮?？纱虻? 常染色體隱性遺傳 S美芬妥因 CYP2C19 美芬妥因，奧美拉唑，地西泮，罌粟堿等 常染色體隱性遺傳 乙醇 /乙醛脫氧酶 乙醇 常染色體隱性遺傳 N乙酰基轉(zhuǎn)移酶 異煙肼，磺胺藥等 常染色體隱性遺傳 假性膽堿酯酶 琥珀酰膽堿 常染色體隱性遺傳 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 水楊酸類，皮質(zhì)類固醇 常染色體隱性遺傳 影響藥效學(xué) 葡萄糖 6磷酸脫氫酶缺陷 抗瘧藥，呋喃類，解熱鎮(zhèn)痛藥 X性連鎖不完全顯性遺傳 高鐵血紅蛋白還原酶缺陷 亞硝酸鹽類，磺胺類等 常染色體隱性遺傳 Vk環(huán)氧化酶缺陷 雙香豆素，華法林 常染色體隱性遺傳 胰島素受體變異 肝性卟啉癥 胰島素 巴比妥類藥，苯妥英，甾體類藥物 常染色體隱性遺傳 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥物弱代謝者對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)和臨床藥理效應(yīng)的影響 藥代動(dòng)力學(xué) 臨床藥理效應(yīng) 藥物首過(guò)效應(yīng)減弱，峰濃度和生物利用度降低 藥效增強(qiáng)，不良反應(yīng)發(fā)生率增加 體內(nèi)藥物消除能力降低， AUC增加 藥效增強(qiáng)，藥物發(fā)生積蓄，易產(chǎn)生毒性 藥物代謝途徑改變 生成毒性代謝物，發(fā)生毒性反應(yīng) 前提藥物不能生成有效代謝物 治療失敗 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 異喹胍羥化代謝缺陷頻發(fā)率 種族 /民族 人群 PM/EM 缺陷發(fā)生率 英國(guó)人 90 7/83 瑞典人 1011 69/924 中國(guó)人 812 10/802 漢族 505 6/499 蒙族 124 1/124 壯族 117 0/117 0 維吾爾族 158 1/157 藏族 132 2/130 日本人 100 0/100 0 埃及人 72 1/71 加納人 80 5/75 尼日利亞人 233 13/220 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 群體藥代動(dòng)力學(xué)研究 個(gè)體變異性引起藥物安全性和有效性的偏差 動(dòng)力學(xué)模型需要考慮年齡、體重、肝腎功能、疾病類型 多采用非線性混合效應(yīng)模型（ Nonlinear Mixed Effect Model, NONMEM)，考慮不同固定效應(yīng)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)行為的影響 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 在 Ⅰ 期臨床研究 ,考慮不同固定效應(yīng)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)行為的影響，獲得個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異，以藥代動(dòng)力學(xué)行為評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性 在 Ⅲ 期臨床研究 ,如何利用從患者所獲得的少數(shù)采樣點(diǎn) (24個(gè)點(diǎn) )的濃度測(cè)定數(shù)據(jù) ,獲得有價(jià)值的數(shù)值，有利制定個(gè)體化治療 五、 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究 新抗菌藥物 PPK研究 采用小樣本 PPK研究數(shù)據(jù) ,結(jié)合 PPK/PD分析 ,發(fā)現(xiàn)Cmax/MIC, AUC/MIC的相關(guān)性 將 Cmax/MIC, AUC/MIC控制在一定水平 ,確定特殊群體用藥劑量 /次數(shù) 發(fā)現(xiàn) Cmax或 AUC與療效的正相關(guān)性 (對(duì)于濃度依賴性抗感染藥物 ) 根據(jù) Cmax和 AUC對(duì)不同年齡和性別患者的給藥方案進(jìn)行調(diào)整 用 PPK參數(shù)模擬 ,支持并建議用藥方法 開(kāi)展群體的 BA/BE研究 六、新藥 生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià) 研究 * 普通制劑： 受試者 健康 男 性（特殊情形用藥例外），1824例（特殊情形）； 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 單劑二周期 二交叉試驗(yàn)，或單劑三周期三交叉試驗(yàn)； 服藥劑量 一般與臨床用藥劑量一致； 清洗期 710個(gè)半衰期； 生物利用度計(jì)算 F=AUCT/AUCRX100%； 生物等效性評(píng)價(jià) AUC和Cmax經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換進(jìn)行方差分析和雙單側(cè) t檢驗(yàn)，AUC90%可信限 80125%， Cmax70143% * 緩控釋制劑：?jiǎn)蝿┖投鄤?，考察緩控釋制劑的藥代?dòng)力學(xué)特征；吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃度、波動(dòng)情況（ DF） =CmaxCmin/Cav X 100% 網(wǎng) 址： 聯(lián)系地址：濟(jì)南市文化西路 107號(hào) 250012 電 話： 053182169636,82169626 傳 真： 053186109975 電子郵箱： 謝謝！ 思考題 1 簡(jiǎn)述藥代動(dòng)力學(xué)研究的主要內(nèi)容。 2 設(shè)計(jì)健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究方案。