【正文】 血液循環(huán)的相對數(shù)量。 以體內(nèi)藥物總量 A(mg)和血漿藥物濃度 C(mg/L)之比表示。則 Vd=A/C= 645L。給藥劑量越大，血藥濃度越高。當(dāng)一種藥物代謝成數(shù)種活性代謝物時 , 且明顯影響組織或靶組織反應(yīng)時 ,應(yīng)主要測定代謝物的濃度。其結(jié)果可預(yù)測某一給藥時間間隔藥物全身暴露速度和持續(xù)時間，有助于后期試驗劑量水平以及藥物劑型的選擇。 （四）組織分布的研究 在單劑量結(jié)果出現(xiàn)或提示藥物或代謝物在器官或組織積蓄時； 血液中藥物或代謝物的穩(wěn)態(tài)水平顯著高于單劑量給藥研究時所預(yù)測的濃度時； 組織分布與組織病理變化有關(guān)時； 希望開發(fā)具有特異性分布的靶向釋放藥物時。 ? 了解： 房室模型和一級與零級消除動力學(xué)的概念 。藥物分子跨膜轉(zhuǎn)運的方式。 （三）在各項毒性試驗中的實施 遺傳毒性研究： 通過測定血漿或全血藥物濃度和相關(guān)物質(zhì)的濃度水平來描述和評價所用動物種屬的藥物全身暴露水平和特定組織藥物暴露情況 致癌性試驗： 進行預(yù)試驗確定染毒的劑量范圍和染毒方式。通常時間要達到 3個半衰期以上。 藥物引起毒性反應(yīng)的最小劑量 能夠引起死亡的最小劑量 剛能引起效應(yīng)的最小藥量（閾劑量） 劑量過小，在體內(nèi)達不到有效濃度 Cssmax Cssmin 時間 藥物濃度曲線和穩(wěn)態(tài)濃度 （ Css） MTC MEC （一）藥物 毒代動力學(xué)的實驗設(shè)計步驟 預(yù)試驗 , 用最少量動物來估計血液 /組織藥物濃度范圍、分析方法所需的檢測限及毒代研究最優(yōu)采樣時間點； 正式試驗 , 產(chǎn)生一系列血液 /組織藥物濃度數(shù)據(jù) , 計算毒代參數(shù)； 與毒理試驗相結(jié)合的毒代 , 即相伴毒代動力學(xué)階段 , 判斷體內(nèi)藥量和持續(xù)暴露對動力學(xué)參數(shù)的影響。 ⑵ 初步推算用藥劑量： C希望的血漿藥物濃度 Vd該藥表觀分布容積 = A應(yīng)給藥物總量 Vd的意義： 血漿 5L 細胞間液 10L 細胞內(nèi)液 30L Drug Volume (L/70kg) 阿的平（ Mepacrine） 40 000 氯喹（ Chloroquine） 17 000 苯丙胺（ Amphetamine） 300 普萘洛爾（ Propranolol） 250 氨茶堿（ Theophylline） 30 甲苯磺丁脲（ Tolbutamide） 6 幾種藥物的 Vd 103 清除率 (Clearance, CL) 指單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積。是反映藥物分布狀況的一個重要參數(shù)。 吸收入人體循環(huán)的藥量 (A) 給藥總量 (D) 100％ F＝ 絕對生物利用度： 相對生物利用度： F = (AUC受試制劑 ? AUC標(biāo)準制劑 ) 100% 不同制劑 AUC比較 F = (AUC血管外給藥 ? AUC靜脈給藥 ) 100% 不同給藥途徑 AUC比較 F的意義： ⑴ 質(zhì)量控制： 劑量、劑型相同，廠家的制劑工藝、生產(chǎn)流程、原料不同，可以使藥物的晶型、顆粒大小或其他物理特性發(fā)生變化，從而影響藥物的崩解和溶解度，使藥物的生物利用度改變。 ，經(jīng)過 5個 T1/2，體內(nèi)藥物基本消除。 消除動力學(xué)類型 5單位 /h /h /h 10單位 /h 10單位 /h 10單位 /h Firstorder elimination kiics n = 1 dC/dt = keC zeroorder elimination kiics n = 0 dC/dt = ke dC/dt = keCn ke消除速率常數(shù) (rate constant for elimination) ⑴一級消除動力學(xué) （ Firstorder elimination kiics） ? 正常用量時出現(xiàn) ? 單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥物 ? 消除速率與血藥濃度呈正相關(guān) ? T1/2恒定， T1/2=? 在普通坐標(biāo)系中為曲線，半對數(shù)坐標(biāo)圖中為直線 ? Ct = C0eke t LogCt= +LogC0 單位時間內(nèi)消除恒定量的藥物，即血藥濃度按恒定消除速度降低，也稱恒量消除。 代謝動力學(xué)：描述不同劑量下 藥 時曲線的特征，用數(shù)學(xué)原理和方法研究目標(biāo)物體內(nèi)含量隨時間變化的規(guī)律。它與生物轉(zhuǎn)化合稱為 消除（ elimination） 。只催化能通過細胞膜的脂溶性藥物代謝。一種代謝途徑飽和及代謝速率的改變可影響代謝產(chǎn)物在組織中的濃度及藥物原型和代謝產(chǎn)物的半衰期，也可引起中間代謝產(chǎn)物的蓄積，并影響其毒性作用。 Ⅰ 相反應(yīng) （ Phase Ⅰ ） ： 通過 氧化、還原、水解 ，引入或脫去一些基團(如 OH、 CH NH SH)，生成水溶性增高并適合于 Ⅱ 相反應(yīng)的底物。它能將母體與胎兒的血液分開。 ④飽和性及競爭性： 血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，具有飽和性。從某種意義上講，這種結(jié)合起到了緩沖藥物作用和儲存庫的作用。 （二）分布的影響因素 ? 生物膜兩側(cè)游離型藥物的濃度梯度 ? 脂溶度 ? 局部 pH 和藥物離解度 ? 毛細血管通透性 ? 組織通透性 ? 轉(zhuǎn)運蛋白的數(shù)量 ? 組織的血流量和組織的體積 ? 與血漿蛋白和組織結(jié)合點的親合能力 ? 接觸劑量、消除速度和表觀分布容積 ● 藥物透過毛細血管壁 ， 再進入組織細胞內(nèi) ，屬于被動擴散 。 不同物種動物皮膚通透性不同，大鼠及兔的皮膚較貓的皮膚更易通透，而豚鼠、豬和猴子的皮膚通透性則與人相似。 吸入給藥 (Inhalation)： 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）可直接進入肺泡。 ◆ 近年 發(fā)現(xiàn)，近 50％從直腸吸收的藥物經(jīng) 痔上靜脈通路入肝，受 首過消除效應(yīng) 的 影響 。 特點： ? 逆濃度梯度或逆電化學(xué)梯度透過細胞膜； ? 細胞膜的載體對藥物有特異的選擇性； ? 消耗細胞能量； ? 有競爭性抑制； ? 有飽和。如 DGS carrier或稱 glucose transporter載體，只轉(zhuǎn)運右旋葡萄糖； ④ 有競爭性抑制 petitive inhibition。 （ Filtration） 水溶性分子藥物通過水通道透過細胞膜的過程。 三、研究內(nèi)容 清除速率常數(shù) (Ke)；藥峰時間 (Tmax)和藥峰濃度 (Cmax)；時量曲線下面積 (AUC)；生物利用度 (F)；表觀分布容積 (Vd)；半衰期 (T1/2)；清除率 (CL) Cssmax Cssmin 時間 藥物濃度曲線和穩(wěn)態(tài)濃度 （ Css） MTC MEC 第二節(jié) 物質(zhì)通過生物膜的方式 一、生物膜的結(jié)構(gòu)、組成及作用 脂質(zhì)雙分子、蛋白質(zhì)、糖類 脂質(zhì)雙分子 脂質(zhì) 親水極性基團（頭部） 疏水性非極性基團（尾部） 磷酸 堿基 磷脂酰膽堿 磷脂酰乙醇胺 磷脂酰絲氨酸 磷脂酰肌醇 磷脂的分子組成 生物膜的流動性 ? 生物膜中的脂質(zhì)分子熔點較低，在體溫條件下常呈液態(tài)，所以生物膜具有一定的流動性。描述藥物或其代謝產(chǎn)物的基本藥物動力學(xué)參數(shù)、特征與藥效間的關(guān)系。第二章 藥物毒代動力學(xué) 教學(xué)要求 ? 掌握： 藥物體內(nèi)過程的環(huán)節(jié)。 ? 了解： 房室模型和一級與零級消除動力學(xué)的概念 藥 物 機 體 藥物效應(yīng)動力學(xué) （藥效學(xué)，藥效動力學(xué)） 藥物代謝動力學(xué) （藥動學(xué)，藥代動力學(xué)）