【正文】 ty 消化酶 digestive enzymes 稀釋 dilution 內容物 直腸給藥（ per rectum）： ◆ 過去 認為，直腸內給藥可避開肝臟的首關消除。 舌下給藥 （ sublingual） ： ◆ 可通頰粘膜和舌下吸收，此處血流豐富，并藥物可經 舌下靜脈，不經肝臟，直接進入體循環(huán)。 脂溶擴散方式 濾過方式 有極少數藥物（地西泮、苯妥英鈉、地高辛等）注射給藥的吸收速度或吸收量，反而會比口服給藥差。 吸收迅速 影響因素： 脂溶性，血 /氣分配系數 顆粒的直徑， 肺血流量，肺通氣量 經皮給藥 (Transdermal) ◆ 傳統(tǒng) 認為，只有脂溶性較強，且脂 /水分配系數近似于 1的藥物比較容易通過皮膚吸收。 影響因素： 接觸面積、接觸時間、皮膚的完整性以及環(huán)境的溫濕度對經皮吸收有較大的影響。 1900年，外用，防治皮膚傷口化膿； 1929年，口服，治療阿米巴痢疾， 1955年，治療非細菌性腹瀉。 大部分藥物的分布過程屬于被動轉運，少數為主動轉運。 ● 某些藥物與組織中存在的蛋白質 、 脂肪 、 酶及粘多糖發(fā)生可逆的非特異結合 ， 使組織中濃度高于血漿中游離藥物濃度 （ 貯存庫 ） 。 血漿蛋白結合型藥物通常不能從體循環(huán)進入組織細胞中，也就不能發(fā)揮藥物 /毒性作用。 ? 結合率大于 ；結合率低于 ，則認為血漿蛋白結合很低。 ③可逆性： 藥物與血漿蛋白的結合是疏松的、 可逆的，當血液中游離藥物減少時，結合型藥物又 可轉化為游離型，透出血管，恢復其藥理活性。 與血漿蛋白的結合是非特異性的，可發(fā)生相互競爭結合。 胎盤屏障 （ Placental barrier） 指胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。 至今還沒有肯定胎盤在防止毒物從母體進入胚胎的特殊作用。 61 （二）生物轉化的主要過程 Ⅱ 相反應 （ Phase Ⅱ ） ： Ⅰ 相反應的產物通過與葡萄糖苷酸、硫酸、甲基、醋酸、谷胱甘肽和氨基酸等內源性輔因子 (結合基團 )進行化學 結合反應(conjugation)，生成極性更高、更易于排泄的產物。 ● 藥物的代謝是連續(xù)的步驟。這與輔因子 (如 NADPH)和輔底物 (如 GSH)的含量、組織中酶的濃度、其他底物 (可能為內源性底物)的競爭等因素有關。 ● 環(huán)境因素： 代謝酶的誘導和抑制?？纱呋?N、 O去烷基、環(huán)氧化、硫氧化、氮羥基化等反應。 ● 腸道菌叢的酶系統(tǒng)： 腸道中。 2H+ H2O (1) (2) (3) (4) D （ 結合 ） （ 活化 ） （ 加氧 ） （ 藥物氧化 ） D 藥物（毒物） RH在細胞色素 P450藥物代謝酶系的作用下，進行如下反應 RH +O2 ROH +H2O NADPH + H+ NADP+ 谷胱甘肽 S轉移酶 (GST)催化的反應 四、排泄（ excretion） （一）概念 藥物的原形或其代謝產物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉運過程。 受蛋白結合率影響 (2)腎小管分泌 ：兩個主動轉運系統(tǒng) —— 弱酸性 分泌系統(tǒng)和 弱堿性 分泌系統(tǒng)。 腎排泄是腎小球濾過、腎小管分泌及腎小管重吸收的總和 Liver Gut Feces excretion Portal vein Bile duct ⑴ 陰離子（有機酸類）轉運系統(tǒng) 對氨基馬尿酸、磺溴酞、青霉素等 ⑵ 陽離子（有機堿類）轉運系統(tǒng) 奎寧、紅霉素等 ⑶ 中性化合物轉運系統(tǒng) 強心苷等 2．膽汁排泄 存在同類藥物相互競爭及肝腸循環(huán) 藥物 皮膚 ,肌肉 ,舌下 ,肺 ,靜脈 , 胃腸道 藥物效應及不良反應 與下列因素有關 靶細胞中藥物的濃度 ★ 血藥濃度 給藥劑量 因此，借助 血藥濃度 的測定來反映靶細胞中藥物量 的 變化 是可行的。如藥峰時間 (Tmax)、藥峰濃度(Cmax)、 時量曲線下面積 (AUC)、 生物利用度 (F)、 表觀分布容積 (Vd)、 半衰期 (T1/2)、 清除率(CL)、 多次給藥時的穩(wěn)態(tài)濃度 (Css)等。 消除相 ⑵房室模型的擬合 一室及二室模型濃度 時間曲線圖 分布相 +消除相 消除相 C=C0e?ket C:t時血藥濃度 ?:分布速率常數 ?:消除速率常數 B:?相外延至縱軸的截距 A:實測濃度和 ?相各相應 t 時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距 e:自然對數之底＝ ? 一級動力學消除 （ firstorder kiics elimination，恒比消除，線性消除） 單位時間內體內藥物濃度按恒定比例消除 ? 零級動力學消除 （ zeroorder kiics elimination，恒量消除，非線性消除） 單位時間內體內藥物濃度按恒定量消除 消除 (elimination)：藥物代謝與排泄的總和。 T1/2=， 與 C0(劑量 )呈正比 ?在普通坐標系中為直線，半對數坐標圖中為曲線。 、預測連續(xù)用藥達到 Css的時間和停藥后藥物的消除時間。它代表一段時間內，血液中的藥物的相對累積量。 是 評價藥物制劑質量 的一個十分重要的指標。 ⑵臨床給藥： 對于一些治療指數低或量效曲線陡峭的藥物（如苯妥英鈉、地高辛等），當制劑不同，批號、廠家改變時，應特別注意劑量的調整；制劑相同，在不同生理（飯前 /飯后）或病理（肝、腎功能不全）條件下應用，也可引起生物利用度的改變。 Vd與藥物的理化性質有關，還與動物的種屬（體重）有關。 Vd ＞ 45L 已分布到 組織器官中（細胞內） 。 表示該藥肯定在 某個器官 組織內集中分布（心肌中濃度為血濃 30倍，另外還分布于脂肪等組織中 )。 T1/2 (L/h) 計算公式： CL = VdKe = 根據臨床治療的需要，大多數藥物均需多次給藥，屬于一級動力學消除的藥物如每隔一個 T1/2等量給藥一次，則經過 57個 T1/2 血藥濃度可達到一個穩(wěn)定狀態(tài)（此時給藥量與消除量達到相對的動態(tài)平衡），稱 穩(wěn)態(tài)濃度（ Css） 或坪值（ plateau） 。藥物的劑量與效應 作用強度 無效量 最小有效量 常用量 極量 最小中毒量 最小致死量 中毒量 致死量 安全范圍 有效量 能引起最大效應而不至于中毒的劑量，是安全劑量的極限。 應該有適宜的動物數量。 適宜的采樣時間點以滿足藥物或其代謝物血液中 AUC的計算要求。 正態(tài)分布的數據和參數，結果以平均值和相對標準差表示。 重復染毒毒性試驗： 納入整個毒性研究的設計中 , 通過實驗前后 Css和AUC變化的研究 ,可獲得全身暴露情況、性別和種屬差異、劑量相關性、是否有潛在的蓄積傾向和肝藥酶的誘導或抑制作用等信息，并對毒性試驗的結果進行解釋。（局限性） （三）在各項毒性試驗中的實施 生殖毒性研究： 在孕期和哺乳期試驗中進行的毒物動力學測定包括在特定時期對母體、胚胎、胎仔或新生動物進行的藥物暴露的評價；還應該包括評價受試物從乳汁中的分泌對新生動物全身暴露的作用。 教學要求 1. 掌握： 藥物體內過程的環(huán)節(jié)。藥物毒代動力學的實驗設計與實