【正文】 ? 了解： 房室模型和一級與零級消除動力學(xué)的概念 。 ? 熟悉： 藥物毒代動力學(xué)的研究目的和主要內(nèi)容。藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)及意義（生物利用度、半衰期、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)濃度）。藥物分子跨膜轉(zhuǎn)運的方式。 （四）組織分布的研究 在單劑量結(jié)果出現(xiàn)或提示藥物或代謝物在器官或組織積蓄時； 血液中藥物或代謝物的穩(wěn)態(tài)水平顯著高于單劑量給藥研究時所預(yù)測的濃度時； 組織分布與組織病理變化有關(guān)時； 希望開發(fā)具有特異性分布的靶向釋放藥物時。 對于某些不能證實受試物具有胎盤轉(zhuǎn)運的動物種屬，對其生殖毒性試驗結(jié)果的解釋應(yīng)加以注意。在各種劑量水平和致癌試驗的不同階段對藥物和 /或代謝產(chǎn)物的暴露水平進(jìn)行測量，并結(jié)合致癌試驗的結(jié)果進(jìn)行評價。 （三）在各項毒性試驗中的實施 遺傳毒性研究： 通過測定血漿或全血藥物濃度和相關(guān)物質(zhì)的濃度水平來描述和評價所用動物種屬的藥物全身暴露水平和特定組織藥物暴露情況 致癌性試驗： 進(jìn)行預(yù)試驗確定染毒的劑量范圍和染毒方式。其結(jié)果可預(yù)測某一給藥時間間隔藥物全身暴露速度和持續(xù)時間，有助于后期試驗劑量水平以及藥物劑型的選擇。偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)表達(dá)。除血藥濃度，有時還需要測量組織藥物濃度。通常時間要達(dá)到 3個半衰期以上。當(dāng)一種藥物代謝成數(shù)種活性代謝物時 , 且明顯影響組織或靶組織反應(yīng)時 ,應(yīng)主要測定代謝物的濃度。如測定采樣影響毒性研究時 , 需增加毒性試驗的動物數(shù) , 必要時應(yīng)設(shè)衛(wèi)星試驗組。 應(yīng)用與臨床相同給藥途徑和藥物劑型用于毒代動力學(xué)研究 ,以便比較不同種屬動物的藥物全身暴露程度與毒性之間的關(guān)系。 藥物引起毒性反應(yīng)的最小劑量 能夠引起死亡的最小劑量 剛能引起效應(yīng)的最小藥量（閾劑量） 劑量過小，在體內(nèi)達(dá)不到有效濃度 Cssmax Cssmin 時間 藥物濃度曲線和穩(wěn)態(tài)濃度 （ Css） MTC MEC （一）藥物 毒代動力學(xué)的實驗設(shè)計步驟 預(yù)試驗 , 用最少量動物來估計血液 /組織藥物濃度范圍、分析方法所需的檢測限及毒代研究最優(yōu)采樣時間點； 正式試驗 , 產(chǎn)生一系列血液 /組織藥物濃度數(shù)據(jù) , 計算毒代參數(shù)； 與毒理試驗相結(jié)合的毒代 , 即相伴毒代動力學(xué)階段 , 判斷體內(nèi)藥量和持續(xù)暴露對動力學(xué)參數(shù)的影響。給藥劑量越大，血藥濃度越高。 若能將穩(wěn)態(tài)濃度的波動控制在有效治療血藥濃度范圍內(nèi)是最理想的狀況。并不是藥物的實際排泄量，更多反映的是肝腎功能的相對強弱。 ⑵ 初步推算用藥劑量： C希望的血漿藥物濃度 Vd該藥表觀分布容積 = A應(yīng)給藥物總量 Vd的意義： 血漿 5L 細(xì)胞間液 10L 細(xì)胞內(nèi)液 30L Drug Volume (L/70kg) 阿的平（ Mepacrine） 40 000 氯喹（ Chloroquine） 17 000 苯丙胺（ Amphetamine） 300 普萘洛爾（ Propranolol） 250 氨茶堿（ Theophylline） 30 甲苯磺丁脲（ Tolbutamide） 6 幾種藥物的 Vd 103 清除率 (Clearance, CL) 指單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積。則 Vd=A/C= 645L。 Vd ＞ 100L 肯定集中分布至 某個器官 內(nèi)（如碘集中于甲狀腺）或 更大范圍組織內(nèi)分布 （如骨髂、肌肉或脂肪等組織中）。 Vd = 10～ 20L 則分布于 全身體液 。是反映藥物分布狀況的一個重要參數(shù)。 以體內(nèi)藥物總量 A(mg)和血漿藥物濃度 C(mg/L)之比表示。另外，口服藥物時，由于首關(guān)效應(yīng)也可使藥物的生物利用度降低，也應(yīng)引起重視。如果制劑質(zhì)量不合格，生物利用度低，臨床療效肯定差。 吸收入人體循環(huán)的藥量 (A) 給藥總量 (D) 100％ F＝ 絕對生物利用度： 相對生物利用度： F = (AUC受試制劑 ? AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑 ) 100% 不同制劑 AUC比較 F = (AUC血管外給藥 ? AUC靜脈給藥 ) 100% 不同給藥途徑 AUC比較 F的意義： ⑴ 質(zhì)量控制： 劑量、劑型相同，廠家的制劑工藝、生產(chǎn)流程、原料不同，可以使藥物的晶型、顆粒大小或其他物理特性發(fā)生變化，從而影響藥物的崩解和溶解度，使藥物的生物利用度改變。 97 生物利用度（ Bioavailability, F） 指血管外給藥時，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對數(shù)量。與吸收后進(jìn)入體循環(huán)的藥量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的總量，其單位是 ?g/(ml 血管外單次給藥的藥時曲線 AUC(Area under curve)的意義 : 是研究 藥物制劑 的一個重要指標(biāo)。 ，經(jīng)過 5個 T1/2，體內(nèi)藥物基本消除。 一級消除動力學(xué)消除藥物： ， T1/2與濃度無關(guān)，為恒定值。 ?Ct= k0t+C0 ⑵零級消除動力學(xué) （ zeroorder elimination kiics） 零級消除動力學(xué)和一級消除動力學(xué)的藥 時曲線 左圖為常規(guī)坐標(biāo)圖，右圖為半對數(shù)坐標(biāo)圖 零級： dC/dt=k0 積分后， Ct=k0t+C0 一級： dC/dt=keC 積分后， Ct=C0eket lgCt=+lgC0 二、動力學(xué)主要參數(shù)及其意義 （一）單次給藥的藥 時曲線及主要參數(shù) 1 2 4 8 16 32 64 2 4 6 8 10 12 14 16 0 T1/2 T1/2 T1/2 Slope(斜率 ) = Ke T1/2 = Ke Hours Plasma concentration (ng/ml) 半衰期（ Halflife, T1/2）： 血漿中藥物濃度下降一半所需的時間。 ?用藥劑量較大時出現(xiàn) ?單位時間消除恒量的藥物 ?消除速率與藥量或濃度無關(guān)，與初始濃度無關(guān) ?T1/2不恒定。 消除動力學(xué)類型 5單位 /h /h /h 10單位 /h 10單位 /h 10單位 /h Firstorder elimination kiics n = 1 dC/dt = keC zeroorder elimination kiics n = 0 dC/dt = ke dC/dt = keCn ke消除速率常數(shù) (rate constant for elimination) ⑴一級消除動力學(xué) （ Firstorder elimination kiics） ? 正常用量時出現(xiàn) ? 單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥物 ? 消除速率與血藥濃度呈正相關(guān) ? T1/2恒定， T1/2=? 在普通坐標(biāo)系中為曲線，半對數(shù)坐標(biāo)圖中為直線 ? Ct = C0eke t LogCt= +LogC0 單位時間內(nèi)消除恒定量的藥物，即血藥濃度按恒定消除速度降低，也稱恒量消除。 二房室模型（ twopartmentopen model) ： 藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運有一延后的、彼此近似的速率過程，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。 ?發(fā)現(xiàn)血藥濃度隨時間變化規(guī)律，分析儲留情況，為臨床安全用藥，闡明毒性作用機理，進(jìn)行藥物安全性評價提供依據(jù)。 ?可以用數(shù)學(xué)的方法計算出吸收、分布和消除過程動力學(xué)的參數(shù)。