【正文】 第二章 藥物毒代動(dòng)力學(xué) 教學(xué)要求 ? 掌握： 藥物體內(nèi)過(guò)程的環(huán)節(jié)。藥物分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式。首關(guān)消除的定義。藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)及意義（生物利用度、半衰期、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)濃度）。藥物毒代動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施。 ? 熟悉： 藥物毒代動(dòng)力學(xué)的研究目的和主要內(nèi)容。藥物在體內(nèi)的過(guò)程（吸收、分布、代謝、排泄）及影響因素。 ? 了解： 房室模型和一級(jí)與零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的概念 藥 物 機(jī) 體 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) （藥效學(xué)，藥效動(dòng)力學(xué)） 藥物代謝動(dòng)力學(xué) （藥動(dòng)學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)） 作用、作用機(jī)理 吸收、分布、代 謝、排泄過(guò)程與 藥效的關(guān)系 第一節(jié) 概述 藥物毒代動(dòng)力學(xué) 毒性實(shí)驗(yàn)條件下的藥物代謝動(dòng)力學(xué) 相伴毒代動(dòng)力學(xué) Drug Concentration at Site of Action Pharmacologic Effect Clinical Response Toxicity Efficacy Pharmacokiics Pharmacodynamics Drug Administration Drug Concentration in Systemic Circulation Drug in Tissues of Distribution Drug Metabolism or Excreted Absorption Distribution Elimination 藥物代謝動(dòng)力學(xué)： 在治療劑量下 ，研究藥物的體內(nèi)過(guò)程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。描述藥物或其代謝產(chǎn)物的基本藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)、特征與藥效間的關(guān)系。主要用于指導(dǎo)臨床合理和安全用藥，也是藥物臨床前研究和臨床研究重要組成部分。 藥物毒代動(dòng)力學(xué)： 在毒性試驗(yàn)條件下 ，研究 大于治療劑量的藥物 在 毒理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi) 的吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程及其隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，闡明藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的部位、數(shù)量和毒性作用間的關(guān)系。 一、概念 收集較大劑量時(shí)藥物的代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)（ Ke,T1/2,Vd,AUC,Tp,Cp, Css,CL）； 通過(guò)毒性試驗(yàn)條件下藥物吸收的速度、程度，在體內(nèi)相關(guān)臟器、組織以及體液中分布特征的研究，闡明引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物毒性的量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系； 探索毒性反應(yīng)種屬間的差異，明確動(dòng)物毒性劑量和推薦臨床劑量間的關(guān)系，預(yù)測(cè)藥物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化過(guò)程及其安全性，為臨床前毒性研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) (如動(dòng)物種屬, 試驗(yàn)劑量和用藥方案的設(shè)計(jì) )，以及臨床安全用藥提供依據(jù)。 二、研究目的 (1)建立毒性試驗(yàn)條件下藥物所達(dá)到的全身暴露與毒性發(fā)現(xiàn)的內(nèi)在聯(lián)系； (2)比較毒性試驗(yàn)與藥理實(shí)驗(yàn)的異同以解釋毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)的價(jià)值； (3)為臨床前毒性研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)。 發(fā)現(xiàn)藥物的毒性特點(diǎn)和毒性靶器官并確定安全劑量范圍，以保證人用藥的合理性和安全性。 意義： ①能夠確證動(dòng)物的實(shí)際暴露水平及其與染毒劑量的關(guān)系；② 能夠預(yù)測(cè)靶器官及其毒性并作出解釋；③能夠確定藥物代謝和動(dòng)力學(xué)方面的種屬差異；④能夠闡明臨床擬用劑量與毒性試驗(yàn)劑量之間的關(guān)系。 二、研究目的 (1)研究不同劑量單次染毒的毒物動(dòng)力學(xué)，探討大劑量對(duì)藥物吸收、分布及消除動(dòng)力學(xué)的影響； (2)研究反復(fù)染毒的毒物動(dòng)力學(xué)，探討動(dòng)力學(xué)特征可能發(fā)生的改變； (3)在毒性試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行毒性血藥濃度監(jiān)測(cè)，確證動(dòng)物的實(shí)際暴露水平并測(cè)定可能存在的藥物蓄積； (4)研究年齡對(duì)動(dòng)力學(xué)的影響； (5)研究不同種屬動(dòng)物在藥物代謝和動(dòng)力學(xué)方面的差異，為解釋可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)以及毒性的種屬差異提供科學(xué)依據(jù)。 三、研究?jī)?nèi)容 清除速率常數(shù) (Ke)；藥峰時(shí)間 (Tmax)和藥峰濃度 (Cmax)；時(shí)量曲線下面積 (AUC)；生物利用度 (F)；表觀分布容積 (Vd)；半衰期 (T1/2)；清除率 (CL) Cssmax Cssmin 時(shí)間 藥物濃度曲線和穩(wěn)態(tài)濃度 （ Css） MTC MEC 第二節(jié) 物質(zhì)通過(guò)生物膜的方式 一、生物膜的結(jié)構(gòu)、組成及作用 脂質(zhì)雙分子、蛋白質(zhì)、糖類 脂質(zhì)雙分子 脂質(zhì) 親水極性基團(tuán)（頭部） 疏水性非極性基團(tuán)（尾部） 磷酸 堿基 磷脂酰膽堿 磷脂酰乙醇胺 磷脂酰絲氨酸 磷脂酰肌醇 磷脂的分子組成 生物膜的流動(dòng)性 ? 生物膜中的脂質(zhì)分子熔點(diǎn)較低，在體溫條件下常呈液態(tài)，所以生物膜具有一定的流動(dòng)性。 ? 流動(dòng)性的大小取決生物膜中的膽固醇的含量，含量多，流動(dòng)性小，反之，則大。 承受張力和外形改變不至于破裂 即使破裂也可以自動(dòng)融合而修復(fù) 意義 peripheral protein integral protein 生物膜的蛋白質(zhì) 細(xì)胞 膜糖類 糖類 寡糖 作用： 參與免疫功能 作為膜受體的“可識(shí)別”部分結(jié)合激素、遞質(zhì)或其它信號(hào)分子 多糖 糖脂 糖蛋白 與脂質(zhì)或蛋白質(zhì)結(jié)合 二、物質(zhì)分子通過(guò)生物膜的方式 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 載體轉(zhuǎn)運(yùn) ?主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ?易化擴(kuò)散 1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而跨膜移動(dòng)的過(guò)程。 特點(diǎn)： ? 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂 /水分配系數(shù)成正比 ? 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比 ? 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān) ? 順濃度差，不耗能。無(wú)飽和，無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制。 在臨床上 ， 給予碳酸氫鈉使血及尿液堿化能促進(jìn)巴比妥類弱酸由腦細(xì)胞向血漿轉(zhuǎn)運(yùn) ， 并促進(jìn)它從尿排出 ， 因而可以 解救巴比妥類藥物的中毒 。 問(wèn)題： 某人過(guò)量服用苯巴比妥 （ 酸性藥 ） 中毒 ， 有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周 ,并從尿內(nèi)排出 ？ ? 腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道 ~ nm，僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過(guò)，分子量 100者即不能通過(guò)。 ? 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約 4nm，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò)。 （ Filtration） 水溶性分子藥物通過(guò)水通道透過(guò)細(xì)胞膜的過(guò)程。 特點(diǎn)： ? 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與流體靜壓或滲透壓成正比； ? 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與水通道（ water channel）水孔蛋白（ aquaporin,AQP）的數(shù)量成正比； ? 順濃度差，不耗能。無(wú)飽和，無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制； ? 有限制 —— 分子的直徑小于孔道的內(nèi)徑。 （ Facilitated diffusion） 定義： 非脂溶性物質(zhì)或親水性強(qiáng)的物質(zhì)，在細(xì)胞膜蛋白質(zhì)的幫助下，從膜的高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。 分類： （ Facilitated diffusion via carrier） 通過(guò)載體蛋白實(shí)現(xiàn)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) （ Facilitated diffusion via channel） 通過(guò)離子通道蛋白實(shí)現(xiàn)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 載體易化擴(kuò)散 載體： 貫穿脂質(zhì)雙層的、具有特殊結(jié)合位點(diǎn)整合蛋白。 轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì) :小分子物質(zhì),如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。 載體易化擴(kuò)散的特點(diǎn)： ①順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。速度快； ② 有飽和現(xiàn)象 saturation； ③ 有結(jié)構(gòu)特異性。如 DGS carrier或稱 glucose transporter載體，只轉(zhuǎn)運(yùn)右旋葡萄糖； ④ 有競(jìng)爭(zhēng)性抑制 petitive inhibition。 通道易化擴(kuò)散 通道： 貫穿脂質(zhì)雙層的、中央帶有親水性孔道的膜蛋白。 轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì) : Na+、 K+、Ca2+、 Cl等帶電離