【文章內容簡介】 入組織細胞中，也就不能發(fā)揮藥物 /毒性作用。從某種意義上講，這種結合起到了緩沖藥物作用和儲存庫的作用。 肝臟和腎臟中存在著較多的主動轉運系統(tǒng)，結合型藥物可進入這些器官。 血漿蛋白結合率 ? 藥物與血漿蛋白結合的程度常以結合藥物的濃度與總濃度比值表示，稱為血漿蛋白結合率。 ? 結合率大于 ；結合率低于 ，則認為血漿蛋白結合很低。 ? ①酸性藥物主要與白蛋白結合； ? ②堿性藥物主要與 α1 酸性糖蛋白或脂蛋白結合； ? ③許多內源性物質及維生素等主要與球蛋白結合 ? 這種結合是可逆的，結合與解離處于動態(tài)平衡。 D ＋ P DP 藥物與血漿蛋白結合的特點： ①差異性： 不同藥物結合率差異很大。 ②暫時失活和暫時貯存： 一旦藥物與血漿蛋白 結合后，分子增大，不能再透出血管到達靶器官和 代謝和排泄器官，故暫時失活和暫時貯存。 ③可逆性： 藥物與血漿蛋白的結合是疏松的、 可逆的，當血液中游離藥物減少時，結合型藥物又 可轉化為游離型，透出血管，恢復其藥理活性。 ④飽和性及競爭性： 血漿蛋白總量和結合能力有限，具有飽和性。特別是毒性試驗中更易發(fā)生。 對于血漿蛋白結合率高的藥物，在藥物結合達飽和時，再增加給藥量，血藥濃度驟增。 與血漿蛋白的結合是非特異性的，可發(fā)生相互競爭結合。 抗凝藥雙香豆素 (結合率為 99％ )與保泰松 (結合率為 98％ )同時使用時，將導致抗凝過度，發(fā)生出血傾向；水楊酸鹽、苯甲酸鈉、新生霉素，先鋒霉素和磺胺類藥物可與血漿蛋白結合，使游離膽紅素增加，導致新生兒核黃疸癥(膽紅素腦病 )的發(fā)生。 （四）細胞屏障： 血腦屏障： (Bloodbrain barrier, BBB) 血漿 腦細胞外液、腦脊液間的屏障。 它們對大多數(shù)藥物的通過具有真正重要屏障作用。 胎盤屏障 （ Placental barrier） 指胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。它能將母體與胎兒的血液分開。非離子型、脂溶性高和分子量小的物質容易通過胎盤屏障。對藥物而言，胎盤屏障的通透性和一般毛細血管沒有明顯的區(qū)別。 至今還沒有肯定胎盤在防止毒物從母體進入胚胎的特殊作用。進入母體的毒物可經(jīng)胎盤轉運引起胎兒危害，如藥物反應停引起的海豹畸形胎兒事件。另外，雌激素等也可經(jīng)胎盤屏障引起胎兒遠期危害如出生后致癌等問題。 懷孕期間盡量不服用藥物 —— 致畸、胎兒毒性?。? 三、代謝（ Metabolism） （一）概念 藥物進入體內后，發(fā)生化學結構變化的過程，也稱為 生物轉化 (Biotransformation） 。 61 （二）生物轉化的主要過程 Ⅱ 相反應 （ Phase Ⅱ ） ： Ⅰ 相反應的產(chǎn)物通過與葡萄糖苷酸、硫酸、甲基、醋酸、谷胱甘肽和氨基酸等內源性輔因子 (結合基團 )進行化學 結合反應(conjugation)，生成極性更高、更易于排泄的產(chǎn)物。 Ⅰ 相反應 （ Phase Ⅰ ） ： 通過 氧化、還原、水解 ，引入或脫去一些基團(如 OH、 CH NH SH)，生成水溶性增高并適合于 Ⅱ 相反應的底物。 ● 一種藥物可有多種可能的代謝途徑，產(chǎn)生多種生物學活性不同的代謝產(chǎn)物。 產(chǎn)生部位附近的生物大分子常成為活性中間代謝產(chǎn)物毒作用的靶。 ● 藥物的代謝是連續(xù)的步驟?？赡芙?jīng)歷幾種 Ⅰ 相反應，之后可進行一種或幾種 Ⅱ 相反應。 ● 代謝的結果可能是解毒，也可能是活化。 ● 代謝的能力是有限度的，且代謝反應的速率也可改變。這與輔因子 (如 NADPH)和輔底物 (如 GSH)的含量、組織中酶的濃度、其他底物 (可能為內源性底物)的競爭等因素有關。一種代謝途徑飽和及代謝速率的改變可影響代謝產(chǎn)物在組織中的濃度及藥物原型和代謝產(chǎn)物的半衰期，也可引起中間代謝產(chǎn)物的蓄積，并影響其毒性作用。 （三）生物轉化的特點 谷胱甘肽在對乙酰氨基酚與肝蛋白共價結合的保護作用 ● 遺傳生理因素： 動物的物種、性別、年齡等。常體現(xiàn)在代謝酶的種類、數(shù)量和活性的差異上，代謝酶的多態(tài)性也是影響毒性反應個體差異的重要因素。 ● 環(huán)境因素： 代謝酶的誘導和抑制。通過影響代謝酶和輔酶的合成過程以及催化過程來干擾藥物的生物轉化。另外，有營養(yǎng)狀態(tài)、疾病等因素對代謝酶的活性也有影響。 （四）生物轉化的影響因素 P450 底 物 抑制劑 誘導劑 CYPlA2 乙酰苯胺，咖啡因 a 荼黃酮 焦牛肉，吸煙 CYP6 香豆素，丁二烯 二乙二硫氨甲酯 苯巴比妥 (PB) CYP2B6 環(huán)磷酰胺 鄰甲基苯海拉明 未知 CYP8 酰胺咪嗪 槲皮素 未知 CYP9 雙氯高滅酸，苯妥英 苯磺唑酮 利福平 CYP2Cl9 安定，環(huán)已烯巴比妥 反苯環(huán)丙胺 利福平 CYP2D6 異喹呱 氟西汀 ， 洛貝林 ， 奎尼丁 未知 CYP2E1 乙醇，亞硝胺 氨基三唑，二甲亞砜 乙醇，異煙肼 CYP4 尼非地平，二氫吡啶 乙炔雌二醇 地塞米松 ， PB， 利福平 人肝主要 P450底物、抑制劑和誘導劑舉例 ● 肝微粒體酶： 主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎等臟器中也有存在?？纱呋?N、 O去烷基、環(huán)氧化、硫氧化、氮羥基化等反應。只催化能通過細胞膜的脂溶性藥物代謝。 ● 非微粒體酶： 存在于細胞漿（醇脫氫酶、醛氧化酶）、線粒體（胺氧化酶）、血漿（酰胺酶、膽堿脂酶）。結構類似體內正常物質、脂溶性小、水溶性較大的藥物。 ● 腸道菌叢的酶系統(tǒng)： 腸道中。使葡萄糖醛酸結合物發(fā)生酶促水解，形成腸 肝循環(huán)（ enterohepatic circulation） 。 （五）主要的酶系統(tǒng)及部位 Fe3+ Fe3+ Fe2+ Fe2+O2 Fe2+O2 Fe3+O D P450 H OH P450 P450 P450 P450 P450 H D D D D H H H H O2 e175。 e175。 2H+ H2O (1) (2) (3) (4) D （ 結合 ） （ 活化 ） （ 加氧 ） （ 藥物氧化 ） D 藥物（毒物） RH在細胞色素 P450藥物代謝酶系的作用下，進行如下反應 RH +O2 ROH +H2O NADPH + H+ NADP+ 谷胱甘肽 S轉移酶 (GST)催化的反應 四、排泄（ excretion） （一）概念 藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉運過程。它與生物轉化合稱為 消除（ elimination） 。 腎臟排泄 ： 膽汁排泄 ： 其它途徑排泄 ：汗液、淚液、唾液、乳汁、呼吸道、頭發(fā)和皮膚。 1．腎臟排泄 （二）主要排泄途徑及其影響因素 (1)腎小球濾過 ： 除了與血漿蛋白結合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過腎小球濾過進入腎小管。 受蛋白結合率影響 (2)腎小管分泌 ：兩個主動轉運系統(tǒng) —— 弱酸性 分泌系統(tǒng)和 弱堿性 分泌系統(tǒng)。均為非特異性，可發(fā)生競爭性抑制（丙磺舒和青霉素聯(lián)用） 。 不受蛋白結合率影響 (3)腎小管的重吸收 ： 主要以 簡單擴散 方式。脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢 —— 尿液 pH影響藥物重吸收。 腎排泄是腎