【正文】 物體內(nèi) 的吸收、分布、代謝和排泄的過程及其隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，闡明藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的部位、數(shù)量和毒性作用間的關(guān)系。 意義： ①能夠確證動(dòng)物的實(shí)際暴露水平及其與染毒劑量的關(guān)系；② 能夠預(yù)測(cè)靶器官及其毒性并作出解釋；③能夠確定藥物代謝和動(dòng)力學(xué)方面的種屬差異；④能夠闡明臨床擬用劑量與毒性試驗(yàn)劑量之間的關(guān)系。 承受張力和外形改變不至于破裂 即使破裂也可以自動(dòng)融合而修復(fù) 意義 peripheral protein integral protein 生物膜的蛋白質(zhì) 細(xì)胞 膜糖類 糖類 寡糖 作用： 參與免疫功能 作為膜受體的“可識(shí)別”部分結(jié)合激素、遞質(zhì)或其它信號(hào)分子 多糖 糖脂 糖蛋白 與脂質(zhì)或蛋白質(zhì)結(jié)合 二、物質(zhì)分子通過生物膜的方式 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 載體轉(zhuǎn)運(yùn) ?主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ?易化擴(kuò)散 1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而跨膜移動(dòng)的過程。 問題： 某人過量服用苯巴比妥 （ 酸性藥 ） 中毒 ， 有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周 ,并從尿內(nèi)排出 ？ ? 腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道 ~ nm，僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量 100者即不能通過。無飽和，無競(jìng)爭(zhēng)性抑制； ? 有限制 —— 分子的直徑小于孔道的內(nèi)徑。 載體易化擴(kuò)散的特點(diǎn)： ①順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。 轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì) : Na+、 K+、Ca2+、 Cl等帶電離子。 通道蛋白狀態(tài)：靜息（復(fù)極化）、激活（去極化）、失活。 、入胞作用 （ exocytosis and endocytosis） 概 念： 出胞作用 — 大分子物質(zhì)從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到 細(xì)胞外的過程。靜脈注射(intravenous injection,iv)、靜脈滴注(intravenous infusion,iv in drop)、肌內(nèi)注射(intramuscular injection,im)、皮下注射(subcutaneous injection,sc)；③吸入給藥；④經(jīng)皮給藥。 ◆ 優(yōu)點(diǎn)，減少了藥物對(duì)上消化道的刺激性。吸收快 顯效快；吸收多 作用強(qiáng) ⑵肌肉注射、皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 吸收方式：脂溶擴(kuò)散＋濾過 → 吸收快而全。 ? 血流量大 (肺毛細(xì)血管面積 80m2 )。 后者用于預(yù)防心絞痛發(fā)作，每日只需貼皮一次。碘氯羥喹 (chinoform)，人工合成抗菌素。 二、分布（ distribution） （一）概念 藥物隨體循還（血液、淋巴液）到達(dá)各組織器官（包括作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位），并通過多種細(xì)胞膜屏障進(jìn)入細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液的過程。 ● 在生理情況下 ， 細(xì)胞內(nèi)液 pH約為 （ 偏 酸 ）胞外液 pH值約為 （ 偏 緘 ） ， 所以弱 酸 性藥細(xì)胞內(nèi)較 少 ；弱 堿 性藥細(xì)胞內(nèi)較 多 。 52 （三）血漿蛋白結(jié)合 多數(shù)藥物進(jìn)入血循環(huán)以后，都會(huì)與血漿蛋白發(fā)生不同程度的結(jié)合。 血漿蛋白結(jié)合率 ? 藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示，稱為血漿蛋白結(jié)合率。 ②暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存： 一旦藥物與血漿蛋白 結(jié)合后，分子增大，不能再透出血管到達(dá)靶器官和 代謝和排泄器官，故暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存。 對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時(shí)，再增加給藥量，血藥濃度驟增。 它們對(duì)大多數(shù)藥物的通過具有真正重要屏障作用。對(duì)藥物而言，胎盤屏障的通透性和一般毛細(xì)血管沒有明顯的區(qū)別。 懷孕期間盡量不服用藥物 —— 致畸、胎兒毒性??！ 三、代謝（ Metabolism） （一）概念 藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化的過程，也稱為 生物轉(zhuǎn)化 (Biotransformation） 。 產(chǎn)生部位附近的生物大分子常成為活性中間代謝產(chǎn)物毒作用的靶。 ● 代謝的能力是有限度的，且代謝反應(yīng)的速率也可改變。常體現(xiàn)在代謝酶的種類、數(shù)量和活性的差異上，代謝酶的多態(tài)性也是影響毒性反應(yīng)個(gè)體差異的重要因素。 （四）生物轉(zhuǎn)化的影響因素 P450 底 物 抑制劑 誘導(dǎo)劑 CYPlA2 乙酰苯胺，咖啡因 a 荼黃酮 焦牛肉，吸煙 CYP6 香豆素，丁二烯 二乙二硫氨甲酯 苯巴比妥 (PB) CYP2B6 環(huán)磷酰胺 鄰甲基苯海拉明 未知 CYP8 酰胺咪嗪 槲皮素 未知 CYP9 雙氯高滅酸，苯妥英 苯磺唑酮 利福平 CYP2Cl9 安定，環(huán)已烯巴比妥 反苯環(huán)丙胺 利福平 CYP2D6 異喹呱 氟西汀 ， 洛貝林 ， 奎尼丁 未知 CYP2E1 乙醇，亞硝胺 氨基三唑，二甲亞砜 乙醇，異煙肼 CYP4 尼非地平，二氫吡啶 乙炔雌二醇 地塞米松 ， PB， 利福平 人肝主要 P450底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑舉例 ● 肝微粒體酶： 主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎等臟器中也有存在。結(jié)構(gòu)類似體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性小、水溶性較大的藥物。 e175。 1．腎臟排泄 （二）主要排泄途徑及其影響因素 (1)腎小球?yàn)V過 ： 除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管。脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢 —— 尿液 pH影響藥物重吸收。 ?可以用數(shù)學(xué)的方法計(jì)算出吸收、分布和消除過程動(dòng)力學(xué)的參數(shù)。 二房室模型（ twopartmentopen model) ： 藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一延后的、彼此近似的速率過程，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。 ?用藥劑量較大時(shí)出現(xiàn) ?單位時(shí)間消除恒量的藥物 ?消除速率與藥量或濃度無關(guān)，與初始濃度無關(guān) ?T1/2不恒定。 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除藥物： ， T1/2與濃度無關(guān)，為恒定值。 血管外單次給藥的藥時(shí)曲線 AUC(Area under curve)的意義 : 是研究 藥物制劑 的一個(gè)重要指標(biāo)。 97 生物利用度（ Bioavailability, F） 指血管外給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量。如果制劑質(zhì)量不合格，生物利用度低，臨床療效肯定差。 以體內(nèi)藥物總量 A(mg)和血漿藥物濃度 C(mg/L)之比表示。 Vd = 10～ 20L 則分布于 全身體液 。則 Vd=A/C= 645L。并不是藥物的實(shí)際排泄量，更多反映的是肝腎功能的相對(duì)強(qiáng)弱。給藥劑量越大，血藥濃度越高。 應(yīng)用與臨床相同給藥途徑和藥物劑型用于毒代動(dòng)力學(xué)研究 ,以便比較不同種屬動(dòng)物的藥物全身暴露程度與毒性之間的關(guān)系。當(dāng)一種藥物代謝成數(shù)種活性代謝物時(shí) , 且明顯影響組織或靶組織反應(yīng)時(shí) ,應(yīng)主要測(cè)定代謝物的濃度。除血藥濃度，有時(shí)還需要測(cè)量組織藥物濃度。其結(jié)果可預(yù)測(cè)某一給藥時(shí)間間隔藥物全身暴露速度和持續(xù)時(shí)間，有助于后期試驗(yàn)劑量水平以及藥物劑型的選擇。在各種劑量水平和致癌試驗(yàn)的不同階段對(duì)藥物和 /或代謝產(chǎn)物的暴露水平進(jìn)行測(cè)量，并結(jié)合致癌試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。 （四）組織分布的研究 在單劑量結(jié)果出現(xiàn)或提示藥物或代謝物在器官或組織積蓄時(shí)； 血液中藥物或代謝物的穩(wěn)態(tài)水平顯著高于單劑量給藥研究時(shí)所預(yù)測(cè)的濃度時(shí)； 組織分布與組織病理變化有關(guān)時(shí)； 希望開發(fā)具有特異性分布的靶向釋放藥物時(shí)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)及意義（生物利用度、半衰期、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)濃度）。 ? 了解： 房室模型和一級(jí)與零