【正文】 、腎功能不全）條件下應(yīng)用，也可引起生物利用度的改變。另外，口服藥物時(shí)，由于首關(guān)效應(yīng)也可使藥物的生物利用度降低，也應(yīng)引起重視。 99 三個(gè)藥廠所生產(chǎn)地高辛的藥 時(shí)曲線 給藥途徑、給藥量相同， AUC不同， F不同 100 表觀分布容積 (Vd) 指體內(nèi)藥物應(yīng)占有的體液總?cè)莘e。 以體內(nèi)藥物總量 A(mg)和血漿藥物濃度 C(mg/L)之比表示。 Vd與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)，還與動(dòng)物的種屬（體重）有關(guān)。是反映藥物分布狀況的一個(gè)重要參數(shù)。 Vd ＝ A/C = D F/C 70kg正常人： Vd = 5L 大部分分布于 血漿 。 Vd = 10～ 20L 則分布于 全身體液 。 Vd ＞ 45L 已分布到 組織器官中（細(xì)胞內(nèi)） 。 Vd ＞ 100L 肯定集中分布至 某個(gè)器官 內(nèi)（如碘集中于甲狀腺）或 更大范圍組織內(nèi)分布 （如骨髂、肌肉或脂肪等組織中）。 101 ⑴ 推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍呈度： 已知：地高辛， A=（已給藥物的總量） ，C= ng/ml（血漿藥物濃度）。則 Vd=A/C= 645L。 表示該藥肯定在 某個(gè)器官 組織內(nèi)集中分布（心肌中濃度為血濃 30倍，另外還分布于脂肪等組織中 )。 ⑵ 初步推算用藥劑量： C希望的血漿藥物濃度 Vd該藥表觀分布容積 = A應(yīng)給藥物總量 Vd的意義： 血漿 5L 細(xì)胞間液 10L 細(xì)胞內(nèi)液 30L Drug Volume (L/70kg) 阿的平（ Mepacrine） 40 000 氯喹（ Chloroquine） 17 000 苯丙胺（ Amphetamine） 300 普萘洛爾（ Propranolol） 250 氨茶堿（ Theophylline） 30 甲苯磺丁脲（ Tolbutamide） 6 幾種藥物的 Vd 103 清除率 (Clearance, CL) 指單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積。 是反映藥物在體內(nèi) 消除狀況 的又一重要參數(shù)。并不是藥物的實(shí)際排泄量，更多反映的是肝腎功能的相對(duì)強(qiáng)弱。 T1/2 (L/h) 計(jì)算公式： CL = VdKe = 根據(jù)臨床治療的需要，大多數(shù)藥物均需多次給藥，屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物如每隔一個(gè) T1/2等量給藥一次，則經(jīng)過(guò) 57個(gè) T1/2 血藥濃度可達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)（此時(shí)給藥量與消除量達(dá)到相對(duì)的動(dòng)態(tài)平衡），稱 穩(wěn)態(tài)濃度（ Css） 或坪值（ plateau） 。 若能將穩(wěn)態(tài)濃度的波動(dòng)控制在有效治療血藥濃度范圍內(nèi)是最理想的狀況。 （二）多次給藥的藥 時(shí)曲線及穩(wěn)態(tài)濃度 00 11 22 33 44 55 661122靜脈滴注靜脈滴注DDmm TT1 / 21 / 2肌肉注射肌肉注射DDmm TT1 / 21 / 2肌肉注射肌肉注射1/21/2 DDmm 2T2T1 / 21 / 2連續(xù)恒速給藥時(shí)的時(shí)效曲線連續(xù)恒速給藥時(shí)的時(shí)效曲線經(jīng) 5 個(gè)半衰期血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，給藥間隔越短，血藥濃度波動(dòng)越小。給藥劑量越大，血藥濃度越高。藥物的劑量與效應(yīng) 作用強(qiáng)度 無(wú)效量 最小有效量 常用量 極量 最小中毒量 最小致死量 中毒量 致死量 安全范圍 有效量 能引起最大效應(yīng)而不至于中毒的劑量，是安全劑量的極限。 藥物引起毒性反應(yīng)的最小劑量 能夠引起死亡的最小劑量 剛能引起效應(yīng)的最小藥量（閾劑量） 劑量過(guò)小，在體內(nèi)達(dá)不到有效濃度 Cssmax Cssmin 時(shí)間 藥物濃度曲線和穩(wěn)態(tài)濃度 （ Css） MTC MEC （一）藥物 毒代動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)步驟 預(yù)試驗(yàn) , 用最少量動(dòng)物來(lái)估計(jì)血液 /組織藥物濃度范圍、分析方法所需的檢測(cè)限及毒代研究最優(yōu)采樣時(shí)間點(diǎn)； 正式試驗(yàn) , 產(chǎn)生一系列血液 /組織藥物濃度數(shù)據(jù) , 計(jì)算毒代參數(shù)； 與毒理試驗(yàn)相結(jié)合的毒代 , 即相伴毒代動(dòng)力學(xué)階段 , 判斷體內(nèi)藥量和持續(xù)暴露對(duì)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。 三、藥物毒代動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究 （二）藥物 毒代動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 建立并確證特異性好、靈敏度高的血藥濃度測(cè)定方法。 應(yīng)用與臨床相同給藥途徑和藥物劑型用于毒代動(dòng)力學(xué)研究 ,以便比較不同種屬動(dòng)物的藥物全身暴露程度與毒性之間的關(guān)系。 應(yīng)該有適宜的動(dòng)物數(shù)量。如測(cè)定采樣影響毒性研究時(shí) , 需增加毒性試驗(yàn)的動(dòng)物數(shù) , 必要時(shí)應(yīng)設(shè)衛(wèi)星試驗(yàn)組。 （二）藥物 毒代動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 測(cè)定目標(biāo)物可以是原形藥物也可以是活性代謝物。當(dāng)一種藥物代謝成數(shù)種活性代謝物時(shí) , 且明顯影響組織或靶組織反應(yīng)時(shí) ,應(yīng)主要測(cè)定代謝物的濃度。 適宜的采樣時(shí)間點(diǎn)以滿足藥物或其代謝物血液中 AUC的計(jì)算要求。通常時(shí)間要達(dá)到 3個(gè)半衰期以上。但同一動(dòng)物采樣次數(shù)不宜太多。除血藥濃度，有時(shí)還需要測(cè)量組織藥物濃度。 正態(tài)分布的數(shù)據(jù)和參數(shù)，結(jié)果以平均值和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差表示。偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)表達(dá)。 單次染毒毒性試驗(yàn)： 藥物研發(fā)早期。其結(jié)果可預(yù)測(cè)某一給藥時(shí)間間隔藥物全身暴露速度和持續(xù)時(shí)間，有助于后期試驗(yàn)劑量水平以及藥物劑型的選擇。 重復(fù)染毒毒性試驗(yàn)： 納入整個(gè)毒性研究的設(shè)計(jì)中 , 通過(guò)實(shí)驗(yàn)前后 Css和AUC變化的研究 ,可獲得全身暴露情況、性別和種屬差異、劑量相關(guān)性、是否有潛在的蓄積傾向和肝藥酶的誘導(dǎo)或抑制作用等信息，并對(duì)毒性試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行解釋。 （三）在各項(xiàng)毒性試驗(yàn)中的實(shí)施 遺傳毒性研究： 通過(guò)測(cè)定血漿或全血藥物濃度和相關(guān)物質(zhì)的濃度水平來(lái)描述和評(píng)價(jià)所用動(dòng)物種屬的藥物全身暴露水平和特定組織藥物暴露情況 致癌性試驗(yàn)： 進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)確定染毒的劑量范圍和染毒方式。以最大耐受量 (MTD)或治療劑量的 100倍作為致癌試驗(yàn)的高劑量。在各種劑量水平和致癌試驗(yàn)的不同階段對(duì)藥物和 /或代謝產(chǎn)物的暴露水平進(jìn)行測(cè)量，并結(jié)合致癌試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。（局限性） （三）在各項(xiàng)毒性試驗(yàn)中的實(shí)施 生殖毒性研究： 在孕期和哺乳期試驗(yàn)中進(jìn)行的毒物動(dòng)力學(xué)測(cè)定包括在特定時(shí)期對(duì)母體、胚胎、胎仔或新生動(dòng)物進(jìn)行的藥物暴露的評(píng)價(jià)；還應(yīng)該包括評(píng)價(jià)受試物從乳汁中的分泌對(duì)新生動(dòng)物全身暴露的作用。 對(duì)于某些不能證實(shí)受試物具有胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)的動(dòng)物種屬，對(duì)其生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果的解釋?xiě)?yīng)加以注意。 （三）在各項(xiàng)毒性試驗(yàn)中的實(shí)施 （五）藥物 毒代動(dòng)力學(xué)的研究報(bào)告 方法建立和確證資料； 藥物樣品處理程序； 動(dòng)物選擇 , 給藥方案、劑量和給藥途徑的選擇及其依據(jù)； 毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析； 全身暴露的評(píng)價(jià)； 毒代結(jié)果與毒性結(jié)果的解釋和評(píng)價(jià)。 （四）組織分布的研究 在單劑量結(jié)果出現(xiàn)或提示藥物或代謝物在器官或組織積蓄時(shí)； 血液中藥物或代謝物的穩(wěn)態(tài)水平顯著高于單劑量給藥研究時(shí)所預(yù)測(cè)的濃度時(shí)； 組織分布與組織病理變化有關(guān)時(shí)； 希望開(kāi)發(fā)具有特異性分布的靶向釋放藥物時(shí)。 教學(xué)要求 1. 掌握： 藥物體內(nèi)過(guò)程的環(huán)節(jié)。藥物分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式。首關(guān)消除的定義。藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)及意義（生物利用度、半衰期、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)濃度）。藥物毒代動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施。 ? 熟悉： 藥物毒代動(dòng)力學(xué)的研究目的和主要內(nèi)容。藥物在體內(nèi)的過(guò)程（吸收、分布、代謝、排泄）及影響因素。 ? 了解： 房室模型和一級(jí)與零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的概念