【正文】 (L/70kg) 阿的平（ Mepacrine） 40 000 氯喹（ Chloroquine） 17 000 苯丙胺（ Amphetamine） 300 普萘洛爾（ Propranolol） 250 氨茶堿（ Theophylline） 30 甲苯磺丁脲（ Tolbutamide） 6 幾種藥物的 Vd 103 清除率 (Clearance, CL) 指單位時間內清除藥物的血漿容積。通常時間要達到 3個半衰期以上。藥物分子跨膜轉運的方式。 （四）組織分布的研究 在單劑量結果出現(xiàn)或提示藥物或代謝物在器官或組織積蓄時； 血液中藥物或代謝物的穩(wěn)態(tài)水平顯著高于單劑量給藥研究時所預測的濃度時； 組織分布與組織病理變化有關時； 希望開發(fā)具有特異性分布的靶向釋放藥物時。當一種藥物代謝成數種活性代謝物時 , 且明顯影響組織或靶組織反應時 ,應主要測定代謝物的濃度。則 Vd=A/C= 645L。 97 生物利用度（ Bioavailability, F） 指血管外給藥時，藥物吸收進入血液循環(huán)的相對數量。 二房室模型（ twopartmentopen model) ： 藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉運有一延后的、彼此近似的速率過程，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。 e175。 ● 代謝的能力是有限度的，且代謝反應的速率也可改變。 它們對大多數藥物的通過具有真正重要屏障作用。 52 （三）血漿蛋白結合 多數藥物進入血循環(huán)以后，都會與血漿蛋白發(fā)生不同程度的結合。 后者用于預防心絞痛發(fā)作，每日只需貼皮一次。靜脈注射(intravenous injection,iv)、靜脈滴注(intravenous infusion,iv in drop)、肌內注射(intramuscular injection,im)、皮下注射(subcutaneous injection,sc)；③吸入給藥；④經皮給藥。 載體易化擴散的特點： ①順濃度差轉運，不耗能。 意義： ①能夠確證動物的實際暴露水平及其與染毒劑量的關系；② 能夠預測靶器官及其毒性并作出解釋；③能夠確定藥物代謝和動力學方面的種屬差異；④能夠闡明臨床擬用劑量與毒性試驗劑量之間的關系。藥物分子跨膜轉運的方式。 ? 流動性的大小取決生物膜中的膽固醇的含量，含量多，流動性小，反之，則大。 通道易化擴散 通道： 貫穿脂質雙層的、中央帶有親水性孔道的膜蛋白。 ◆ 另外 ，直腸吸收表面積?。? m2），腸腔液體量少， pH為 ，吸收反不如口服迅速和規(guī)則。 ?靜脈內給藥無吸收過程 ?其它給藥途徑按吸收速度排序： 吸入 → 舌下 → 直腸 → 肌注 → 皮下 → 口服 → 皮膚 不同給藥途徑的吸收速度和吸收量 不同給藥途徑的藥物 /毒物作用可能有差別 經胃腸道接觸的首過效應 —— 減毒 /增毒 給藥途徑的改變可引起藥物 /毒性作用的改變。 肝臟和腎臟中存在著較多的主動轉運系統(tǒng)，結合型藥物可進入這些器官。非離子型、脂溶性高和分子量小的物質容易通過胎盤屏障。 （三）生物轉化的特點 谷胱甘肽在對乙酰氨基酚與肝蛋白共價結合的保護作用 ● 遺傳生理因素： 動物的物種、性別、年齡等。 腎臟排泄 ： 膽汁排泄 ： 其它途徑排泄 ：汗液、淚液、唾液、乳汁、呼吸道、頭發(fā)和皮膚。機體的消除能力處于飽和狀態(tài)。 相對 F是評價廠家產品質量的重要標準之一。 是反映藥物在體內 消除狀況 的又一重要參數。但同一動物采樣次數不宜太多。首關消除的定義。 （三）在各項毒性試驗中的實施 （五）藥物 毒代動力學的研究報告 方法建立和確證資料； 藥物樣品處理程序； 動物選擇 , 給藥方案、劑量和給藥途徑的選擇及其依據； 毒代動力學數據和統(tǒng)計分析； 全身暴露的評價； 毒代結果與毒性結果的解釋和評價。 （二）藥物 毒代動力學的實驗設計 測定目標物可以是原形藥物也可以是活性代謝物。 101 ⑴ 推測藥物在體內的分布范圍呈度： 已知：地高辛， A=（已給藥物的總量） ，C= ng/ml（血漿藥物濃度）。h)。 一、動力學模型 ? 視身體為一系統(tǒng)，按動力學特點分若干房室 ? 為假設空間，與解剖部位或生理功能無關 ? 轉運速率相同的部位均視為同一房室 ? 因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng) （一）概念 房室模型 ⑴房室模型的類型 一房室模型（ onepartmentopen model)： 體內藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官濃度迅即達到平衡。 （五）主要的酶系統(tǒng)及部位 Fe3+ Fe3+ Fe2+ Fe2+O2 Fe2+O2 Fe3+O D P450 H OH P450 P450 P450 P450 P450 H D D D D H H H H O2 e175。 ● 代謝的結果可能是解毒，也可能是活化。 （四）細胞屏障： 血腦屏障： (Bloodbrain barrier, BBB) 血漿 腦細胞外液、腦脊液間的屏障。 ● 儲存庫不一定就是靶器官 。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的 緩釋貼皮劑。口服 (per os)、舌下 (sublingual)、直腸 (per rectum)；②注射給藥。 轉運物質 :小分子物質,如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。 發(fā)現(xiàn)藥物的毒性特點和毒性靶器官并確定安全劑量范圍，以保證人用藥的合理性和安全性。首關消除的定義。 承受張力和外形改變不至于破裂 即使破裂也可以自動融合而修復 意義 peripheral protein integral protein 生物膜的蛋白質 細胞 膜糖類 糖類 寡糖 作用： 參與免疫功能 作為膜受體的“可識別”部分結合激素、遞質或其它信號分子 多糖 糖脂 糖蛋白 與脂質或蛋白質結合 二、物質分子通過生物膜的方式 簡單擴散 載體轉運 ?主動轉運 ?易化擴散 1．簡單擴散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物質直接溶于膜的類脂相而跨膜移動的過程。 轉運物質 : Na+、 K+、Ca2+、 Cl等帶電離子。 ◆ 優(yōu)點，減少了藥物對上消化道的刺激性。碘氯羥喹 (chinoform)，人工合成抗菌素。 血漿蛋白結合率 ? 藥物與血漿蛋白結合的程度常以結合藥物的濃度與總濃度比值表示，稱為血漿蛋白結合率。對藥物而言，胎盤屏障的通透性和一般毛細血管沒有明顯的區(qū)別。常體現(xiàn)在代謝酶的種類、數量和活性的差異上，代謝酶的多態(tài)性也是影響毒性反應個體差異的重要因素。 1．腎臟排泄 （二）主要排泄途徑及其影響因素 (1)腎小球濾過 ： 除了與血漿蛋白結合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過腎小球濾過進入腎小管。 ?用藥劑量較大時出現(xiàn) ?單位時間消除恒量的藥物 ?消除速率與藥量或濃度無關，與初始濃度無關 ?T1/2不恒定。如果制劑質量不合格，生物利用度低，臨床療效肯定差。并不是藥物的實際排泄量，更多反映的是肝腎功能的相對強弱。除血藥濃度，有時還需要測量組織藥物濃度。藥物代