藥物毒代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則doc(參考版)
2025-07-18 06:12本頁面
【正文】 注釋9：當(dāng)毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)表明受試物的吸收特性限制了原型受試物化合物和/或代謝物暴露，且無其他劑量限制因素存在時，該化合物能達到最大暴露的最低劑量將被認(rèn)為是可采用的最高劑量。注釋8：監(jiān)測（monitor）是指在給藥間期內(nèi)采血1~3時間點，用以估算C(time)或Cmax，常在給藥開始和結(jié)束時取樣，單劑量毒性給藥試驗或較短期的重復(fù)給藥毒性試驗可考慮開展暴露量監(jiān)測。 注釋6：為了更好地用“受試物體內(nèi)暴露”在“給藥劑量”與“受試物毒性”之間搭建橋梁，在討論毒代動力學(xué)結(jié)果時，應(yīng)了解：受試物的毒性反應(yīng)是因其藥效作用隨劑量升高而產(chǎn)生的，還是來自與藥效作用機制不同的其他機制；受試物的毒性反應(yīng)是來自受試物化合物本身，還是來自其代謝物；血漿蛋白結(jié)合與受試物毒性反應(yīng)的關(guān)系；受試物的血藥濃度與其在產(chǎn)生毒性反應(yīng)的臟器中濃度之間的關(guān)聯(lián)性等。一般情況下，建議受試物的每個劑量組至少每性別4只動物。但是，當(dāng)毒代動力學(xué)研究的樣品收集可能會影響毒性試驗結(jié)果時，需考慮采用衛(wèi)星組動物研究。無論何種情況，毒代動力學(xué)研究的樣品分析和數(shù)據(jù)處理工作除需遵守《藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的技術(shù)要求外，還需嚴(yán)格遵循GLP。生物制品中的大分子治療用蛋白、抗體等通常需要進行毒代動力學(xué)研究，可參考該指導(dǎo)原則。此時需測定靶部位的暴露量來評價其毒性或借助于數(shù)學(xué)模型來揭示全身暴露量與毒性靶器官的暴露量之間的關(guān)系，利用這種關(guān)系來間接反映全身暴露量與毒性之間的關(guān)系。如果受試物在靶部位是高滲透性的，該部位的受試物濃度應(yīng)該與血液中的受試物呈動態(tài)平衡和一定比率，可以采用測定血漿或血液中受試物濃度來反映靶部位的受試物暴露量。五、參考文獻，附件2：第四項：（二）說明：第8條，2007. 2. ICH Guideline S3B, Pharmacokinetics: repeated dose tissue distribution studies, 1995. 3. ICH Guideline S3A , Toxicokinetics: A guidance for assessing systemic exposure in toxicology studies, 1995. 4. OECD Guideline: Toxicokinetics (draft), 2008. 六、注釋注釋1：通常情況下，受試物的藥理作用與作用部位受試物濃度的相關(guān)性比與給藥劑量的相關(guān)性好
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