藥物毒代動(dòng)力學(xué)ppt課件-文庫(kù)吧資料
2025-01-11 18:23本頁(yè)面
【正文】 代謝動(dòng)力學(xué)：描述不同劑量下 藥 時(shí)曲線的特征，用數(shù)學(xué)原理和方法研究目標(biāo)物體內(nèi)含量隨時(shí)間變化的規(guī)律。脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢 —— 尿液 pH影響藥物重吸收。均為非特異性，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制（丙磺舒和青霉素聯(lián)用） 。 1．腎臟排泄 （二）主要排泄途徑及其影響因素 (1)腎小球?yàn)V過(guò) ： 除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入腎小管。它與生物轉(zhuǎn)化合稱為 消除（ elimination） 。 e175。使葡萄糖醛酸結(jié)合物發(fā)生酶促水解，形成腸 肝循環(huán)（ enterohepatic circulation） 。結(jié)構(gòu)類(lèi)似體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性小、水溶性較大的藥物。只催化能通過(guò)細(xì)胞膜的脂溶性藥物代謝。 （四）生物轉(zhuǎn)化的影響因素 P450 底 物 抑制劑 誘導(dǎo)劑 CYPlA2 乙酰苯胺，咖啡因 a 荼黃酮 焦牛肉，吸煙 CYP6 香豆素，丁二烯 二乙二硫氨甲酯 苯巴比妥 (PB) CYP2B6 環(huán)磷酰胺 鄰甲基苯海拉明 未知 CYP8 酰胺咪嗪 槲皮素 未知 CYP9 雙氯高滅酸，苯妥英 苯磺唑酮 利福平 CYP2Cl9 安定，環(huán)已烯巴比妥 反苯環(huán)丙胺 利福平 CYP2D6 異喹呱 氟西汀 ， 洛貝林 ， 奎尼丁 未知 CYP2E1 乙醇，亞硝胺 氨基三唑，二甲亞砜 乙醇，異煙肼 CYP4 尼非地平，二氫吡啶 乙炔雌二醇 地塞米松 ， PB， 利福平 人肝主要 P450底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑舉例 ● 肝微粒體酶： 主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎等臟器中也有存在。通過(guò)影響代謝酶和輔酶的合成過(guò)程以及催化過(guò)程來(lái)干擾藥物的生物轉(zhuǎn)化。常體現(xiàn)在代謝酶的種類(lèi)、數(shù)量和活性的差異上，代謝酶的多態(tài)性也是影響毒性反應(yīng)個(gè)體差異的重要因素。一種代謝途徑飽和及代謝速率的改變可影響代謝產(chǎn)物在組織中的濃度及藥物原型和代謝產(chǎn)物的半衰期，也可引起中間代謝產(chǎn)物的蓄積，并影響其毒性作用。 ● 代謝的能力是有限度的，且代謝反應(yīng)的速率也可改變。可能經(jīng)歷幾種 Ⅰ 相反應(yīng)，之后可進(jìn)行一種或幾種 Ⅱ 相反應(yīng)。 產(chǎn)生部位附近的生物大分子常成為活性中間代謝產(chǎn)物毒作用的靶。 Ⅰ 相反應(yīng) （ Phase Ⅰ ） ： 通過(guò) 氧化、還原、水解 ，引入或脫去一些基團(tuán)(如 OH、 CH NH SH)，生成水溶性增高并適合于 Ⅱ 相反應(yīng)的底物。 懷孕期間盡量不服用藥物 —— 致畸、胎兒毒性??！ 三、代謝（ Metabolism） （一）概念 藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化的過(guò)程，也稱為 生物轉(zhuǎn)化 (Biotransformation） 。進(jìn)入母體的毒物可經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)引起胎兒危害，如藥物反應(yīng)停引起的海豹畸形胎兒事件。對(duì)藥物而言，胎盤(pán)屏障的通透性和一般毛細(xì)血管沒(méi)有明顯的區(qū)別。它能將母體與胎兒的血液分開(kāi)。 它們對(duì)大多數(shù)藥物的通過(guò)具有真正重要屏障作用。 抗凝藥雙香豆素 (結(jié)合率為 99％ )與保泰松 (結(jié)合率為 98％ )同時(shí)使用時(shí)，將導(dǎo)致抗凝過(guò)度，發(fā)生出血傾向；水楊酸鹽、苯甲酸鈉、新生霉素，先鋒霉素和磺胺類(lèi)藥物可與血漿蛋白結(jié)合，使游離膽紅素增加，導(dǎo)致新生兒核黃疸癥(膽紅素腦病 )的發(fā)生。 對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時(shí)，再增加給藥量，血藥濃度驟增。 ④飽和性及競(jìng)爭(zhēng)性： 血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，具有飽和性。 ②暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存： 一旦藥物與血漿蛋白 結(jié)合后，分子增大，不能再透出血管到達(dá)靶器官和 代謝和排泄器官，故暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存。 ? ①酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合； ? ②堿性藥物主要與 α1 酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合； ? ③許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合 ? 這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡。 血漿蛋白結(jié)合率 ? 藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示，稱為血漿蛋白結(jié)合率。從某種意義上講，這種結(jié)合起到了緩沖藥物作用和儲(chǔ)存庫(kù)的作用。 52 （三）血漿蛋白結(jié)合 多數(shù)藥物進(jìn)入血循環(huán)以后，都會(huì)與血漿蛋白發(fā)生不同程度的結(jié)合。常見(jiàn)的貯存庫(kù)有脂肪組織 、 骨 、 肝臟 、 腎臟和血漿蛋白等 。 ● 在生理情況下 ， 細(xì)胞內(nèi)液 pH約為 （ 偏 酸 ）胞外液 pH值約為 （ 偏 緘 ） ， 所以弱 酸 性藥細(xì)胞內(nèi)較 少 ；弱 堿 性藥細(xì)胞內(nèi)較 多 。 （二）分布的影響因素 ? 生物膜兩側(cè)游離型藥物的濃度梯度 ? 脂溶度 ? 局部 pH 和藥物離解度 ? 毛細(xì)血管通透性 ? 組織通透性 ? 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的數(shù)量 ? 組織的血流量和組織的體積 ? 與血漿蛋白和組織結(jié)合點(diǎn)的親合能力 ? 接觸劑量、消除速度和表觀分布容積 ● 藥物透過(guò)毛細(xì)血管壁 ， 再進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi) ，屬于被動(dòng)擴(kuò)散 。 二、分布（ distribution） （一）概念 藥物隨體循還（血液、淋巴液）到達(dá)各組織器官（包括作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位），并通過(guò)多種細(xì)胞膜屏障進(jìn)入細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液的過(guò)程。從 1954年開(kāi)始，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)亞急性脊髓視神經(jīng)炎 (subacute myeloopticoneuropathy， SMON)的病人（腹部癥狀、四肢麻木、感覺(jué)遲鈍、無(wú)力和視覺(jué)障礙等特異性神經(jīng)癥狀）； 1970年左右停用。碘氯羥喹 (chinoform)，人工合成抗菌素。 不同物種動(dòng)物皮膚通透性不同，大鼠及兔的皮膚較貓的皮膚更易通透，而豚鼠、豬和猴子的皮膚通透性則與人相似。 后者用于預(yù)防心絞痛發(fā)作，每日只需貼皮一次。 ◆ 經(jīng)劑改后 ，藥物中加入 促皮吸收劑 （月桂酸、氮酮 (azone)、二甲基亞砜等），制成貼皮劑或軟膏，可使許多藥物都可經(jīng)皮吸收，達(dá)到局部或全身療效。 ? 血流量大 (肺毛細(xì)血管面積 80m2 )。 吸入給藥 (Inhalation)： 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）可直接進(jìn)入肺泡。吸收快 顯效快；吸收多 作用強(qiáng) ⑵肌肉注射、皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 吸收方式：脂溶擴(kuò)散＋濾過(guò) → 吸收快而全。 ◆ 特別適合口服 易于破壞 或 首過(guò)消除明顯 的藥物，如異丙腎上腺素片、硝酸甘油片等。 ◆ 優(yōu)點(diǎn)，減少了藥物對(duì)上消化道的刺激性。 ◆ 近年 發(fā)現(xiàn)，近 50％從直腸吸收的藥物經(jīng) 痔上靜脈通路入肝，受 首過(guò)消除效應(yīng) 的 影響 。靜脈注射(intravenous injection,iv)、靜脈滴注(intravenous infusion,iv in drop)、肌內(nèi)注射(intramuscular injection,im)、皮下注射(subcutaneous injection,sc)；③吸入給藥；④經(jīng)皮給藥。 轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)： 蛋白質(zhì)、多聚核苷酸、物質(zhì)的顆粒 一、吸收（ absorption） （一）概念 藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程 （二）方式途徑 ①消化道給藥。 、入胞作用 （ exocytosis and endocytosis） 概 念： 出胞作用 — 大分子物質(zhì)從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到 細(xì)胞外的過(guò)程。 特點(diǎn)： ? 逆濃度梯度或逆電化學(xué)梯度透過(guò)細(xì)胞膜； ? 細(xì)胞膜的載體對(duì)藥物有特異的選擇性； ? 消耗細(xì)胞能量； ? 有競(jìng)爭(zhēng)性抑制； ? 有飽和。 通道蛋白狀態(tài)：靜息（復(fù)極化）、激活（去極化）、失活。轉(zhuǎn)運(yùn)速率比載體易化擴(kuò)散快； ②無(wú)飽和現(xiàn)象，無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制； ③通道具有離子選擇性； ④通道蛋白的功能狀態(tài)可由某種因素控制。 轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì) : Na+、 K+、Ca2+、 Cl等帶電離子。如 DGS carrier或
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