藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)原則doc-文庫吧資料
2025-07-21 06:12本頁面
【正文】 。建議通過監(jiān)測來確保主研究中的暴露與獨(dú)立的或特定的劑量探索研究所獲得的動(dòng)力學(xué)特征描述相一致。致癌性試驗(yàn)所選擇劑量產(chǎn)生的全身暴露量應(yīng)超過人用最大治療劑量時(shí)暴露量的若干倍。應(yīng)特別注意摻食給藥情況下獲得的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)包括胎仔/幼仔數(shù)據(jù)，以評(píng)價(jià)受試物和/或代謝產(chǎn)物能否通過胎盤屏障和/或乳汁分泌。應(yīng)考慮妊娠期與非妊娠期動(dòng)物的動(dòng)力學(xué)特征的可能差異。若體外遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果為陰性，可采用上述方法或者為其他目的進(jìn)行的嚙類齒動(dòng)物藥代/毒代試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合體內(nèi)暴露進(jìn)行評(píng)估。體內(nèi)暴露的評(píng)估應(yīng)采用與遺傳毒性試驗(yàn)相同的動(dòng)物種屬、品系和給藥途徑，在最高劑量或其他相關(guān)劑量中進(jìn)行。當(dāng)早期毒性試驗(yàn)出現(xiàn)難以解釋的毒性問題時(shí)，可能需要延長或縮短對該受試物的毒性監(jiān)測和特征研究的時(shí)間，或修訂研究內(nèi)容。（二）重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)毒代動(dòng)力學(xué)研究內(nèi)容一般應(yīng)納入重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，它包括首次給藥到給藥結(jié)束全過程的定期暴露監(jiān)測和特征研究。四、毒代動(dòng)力學(xué)在不同毒性試驗(yàn)中的應(yīng)用毒代動(dòng)力學(xué)研究在不同毒性試驗(yàn)中的內(nèi)容，如暴露監(jiān)測和特征描述的頻度，可根據(jù)研究需要有所增減。（七）報(bào)告完整的毒代動(dòng)力學(xué)資料應(yīng)包括對毒代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果的自身評(píng)價(jià)和對毒性反應(yīng)的相關(guān)解釋，并報(bào)告分析方法，說明分析中所選生物基質(zhì)和分析物的理由。如果進(jìn)行了數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換（如對數(shù)轉(zhuǎn)換），應(yīng)提供理由。統(tǒng)計(jì)分析時(shí)應(yīng)注意求算平均值或中位數(shù)并評(píng)估變異情況。（六）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與評(píng)價(jià)暴露評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)需有代表性。如果分析物是消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，應(yīng)予以說明。分析方法應(yīng)具有特異性，并且有足夠的精確度和精密度，檢測限應(yīng)滿足毒代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)預(yù)期的濃度范圍。若血液中受試物暴露量無法反映靶組織或器官的毒性反應(yīng)時(shí)，則可能需要考慮采用尿液、其他體液、靶組織或器官來測定受試物濃度。通常情況下，在大動(dòng)物的毒性試驗(yàn)中毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)從主研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物收集，而嚙齒類動(dòng)物的毒性試驗(yàn)中毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)可從衛(wèi)星組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物收集。每項(xiàng)研究中的時(shí)間點(diǎn)數(shù)量應(yīng)滿足暴露評(píng)價(jià)的要求，時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)以早期毒性試驗(yàn)、預(yù)試驗(yàn)或劑量探索毒性試驗(yàn)以及在相同動(dòng)物模型或可以合理外推的其它動(dòng)物模型上獲得的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。某些情況下，非臨床試驗(yàn)中可能會(huì)采用與臨床擬用藥方式不同的給藥方式（如不同的給藥途徑、不同制劑）開展毒性試驗(yàn)，此時(shí)應(yīng)依據(jù)暴露量評(píng)估全身暴露是否充分。（三）給藥方案毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的給藥方案設(shè)計(jì)應(yīng)完全參照毒性試驗(yàn)研究方案，包括
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