腎功能損害患者的藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則doc-文庫吧資料
2024-07-30 13:27本頁面
【正文】 基于前面提到的有關(guān)肌酐清除率或eGFR與相關(guān)PK參數(shù)之間的相互關(guān)系模型的研究結(jié)果，建立明確的推薦給藥劑量。所報告的模型結(jié)果應(yīng)包括對所選擇模型的參數(shù)評估及其精密度的測定（標(biāo)準(zhǔn)差或者置信區(qū)間）。建模的目的是為藥品說明書中的推薦給藥劑量提供一個合理的定量基礎(chǔ)。 一般情況下，該模型包括一個回歸方程式，其中預(yù)估的腎臟功能和PK參數(shù)作為連續(xù)變量。（二）建立腎臟功能和PK之間相互關(guān)系的模型該步驟的目的是建立預(yù)估的腎臟功能（例如肌酐清除率（CLCR）或eGFR））與相關(guān)PK參數(shù)之間相互關(guān)系的數(shù)學(xué)模型?；钚源x產(chǎn)物的PK參數(shù)可包括AUC、峰濃度（Cmax）、腎臟清除率（CLR）、終末半衰期（t1/2）。（一）參數(shù)評估應(yīng)對血漿藥物濃度數(shù)據(jù)與尿液排泄數(shù)據(jù)進行分析，以評估描述藥物及其活性代謝產(chǎn)物PK的不同參數(shù)。 對腎臟功能指標(biāo)與PK參數(shù)之間的相互關(guān)系建立數(shù)學(xué)模型；典型的數(shù)據(jù)分析過程包括如下步驟：應(yīng)與SFDA的有關(guān)審評人員進行討論，基于藥物及其代謝產(chǎn)物的藥理學(xué)特征（如蛋白結(jié)合程度、治療指數(shù)、同類藥物在腎損害患者的行為特征）選擇藥效學(xué)終點。應(yīng)計算透析液中藥物占給藥劑量的比例，以評估透析病人是否需要給予補充劑量。應(yīng)確定透析液中移除的藥物總量，可用下面的公式計算透析清除率：回收的量 AUCt0 t1 CLD = t0為血液透析的開始時間，t1為血液透析的結(jié)束時間。應(yīng)記錄血流、透析期間的透析液流以及透析儀的生產(chǎn)商和型號。為確定透析期間的清除率，應(yīng)在透析前采集血液樣本并在透析期間以適當(dāng)間隔從透析儀的動脈和靜脈側(cè)血流中采集樣本。直到從確定的臨床試驗研究獲得間斷血液透析患者的PK數(shù)據(jù)之后，“體外數(shù)據(jù)或/和濾過清除率（用藥物的真實排泄量計算）加上可以使用的間斷血液透析的數(shù)據(jù)”有可能估計這些病人的合適推薦劑量。對于用持續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）而非間斷血液透析的急性腎衰患者， 藥物處置可能與血液透析不同。S)進行測定，可采用Renkin開發(fā)的用于計算體外透析清除率（CLD）的公式對不同透析儀的測定結(jié)果進行轉(zhuǎn)換。應(yīng)記錄血流、透析流（dialysate flow）、透析儀的生產(chǎn)商和型號。目前，因為美國的很多透析中心在間歇性血液透析時使用高流量透析儀，故推薦在用高流量透析的病人進行研究。如果藥物和代謝物主要為非腎清除，透析對總體清除率的貢獻相對很小，例如，如果非腎清除大于125mL/min，以非結(jié)合透析清除率為200mL/min進行高流速透析3小時，每日透析2次，通過透析排除的藥量小于總排泄量的10%。如果藥物和代謝產(chǎn)物的分布容積大，體內(nèi)藥物中的很小比例可通過透析清除。一般而言，如果透析過程不可能使藥物或其活性代謝產(chǎn)物的大量地被清除，則可以不進行透析對PK影響的研究，例如分子量大或腎功能損害不影響其血漿蛋白結(jié)合的藥物。要確定的主要問題是透析后是否應(yīng)該調(diào)整劑量，如果需要，調(diào)整多少。在這些情況下，可能需要改變給藥方案，如在透析后補充給藥。（三）透析對PK的影響透析可能會對藥物的PK產(chǎn)生相當(dāng)大的影響，以至于需要調(diào)整劑量。有關(guān)給藥方法的考慮與簡化PK研究相同。對于新的酶促肌酐測定法，舊的Schwartz公式必須進行校正。在兒科受試者中，測定肌酐清除率或測定一種內(nèi)源性物質(zhì)，如iohexol的消除，進行腎小球濾過率的估計是合適的。每組應(yīng)入選足夠數(shù)量的受試者，以檢測出PK變化足夠大以至需要調(diào)整劑量的腎損害水平。在這些組中，受試者的年齡、性別、種族和體重應(yīng)該是可比的。對于治療范圍寬的藥物，在用eGFR對腎功能進行分期或用CG肌酐清除率進行大致相同的分組時，可根據(jù)≥ 60 /min/ m2 (相對正常)、 1559 /min/ m2 (中度嚴(yán)重腎損害)、 ≤ 15 mL/min/ m2 (終末期) 無透析, 和要求透析對受試者進行分層。鼓勵將這些方法作為有用的補充，但不能代替肌酐清除率或eGFR估計。在這些情況時，收集24小時尿液樣本用于測定肌酐清除率，或用于測定一種內(nèi)源性濾過標(biāo)記物的清除率，對GFR的估計要好于預(yù)測公式。除收集錯誤外，GFR的日內(nèi)變異和肌酐排泄的日間變異對GFR的估計錯誤也有影響。CG或MDRD公式都可用于確定受試者腎功能損害的分組或分期，PK結(jié)果應(yīng)以CG估計的肌酐清除率和eGFR表示。近年來，作為臨床上評估腎功能的標(biāo)準(zhǔn)，腎臟疾病中飲食調(diào)整（MDRD）的eGFR 公式的應(yīng)用越來越多。: 按照CG公式估算的肌酐清除率。“ K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease (CKD) from the National Kidney Foundation ”指南的要求； GFR: 腎小球濾過率。表1:基于eGFR或CLcr a的腎臟功能分類期說明beGFRc (mL/min/)CLcrd (mL/min)1 對照 (正常) GFR ≥ 90 ≥ 90 2 GFR 輕度下降6089 6089 3 GFR中度下降 3059 3059 4 GFR嚴(yán)重下降 1529 1529 5 終末期腎病 (ESRD) 15 沒有進行透析 15 沒有進行透析 需要透析 需要透析注：，收集24小時尿樣測定肌酐清除率、或者測定外源性標(biāo)記物的清除率，比估算公式可以更好的評估GFR。（1）CockcroftGault (CG) 公式估計肌酐清除率 (Clcr) 下面的公式是用血清肌酐值(mg/dL)估計CLcr（mL/min）：{ 女性患者 }CLcr (mL/min) = [140 年齡 (歲)] 體重 (kg) 72 血清肌酐 (mg / dL) （2）腎臟病膳食改良試驗（MDRD）公式估算腎小球濾過率（eGFR）最近幾年已經(jīng)產(chǎn)生了幾個版本的MDRD公式，預(yù)計將來還會有調(diào)整（例如針對亞洲人群的調(diào)整）。雖然外源性標(biāo)志物如菊粉、碘鈦酸鹽、乙二胺四乙酸（EDTA）、二乙三胺五乙酸（DTPA）和歐乃派克溶液（iohexol）
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