臨床藥理學(xué)化學(xué)藥物藥代動力學(xué)研究-文庫吧資料
2025-01-05 06:34本頁面
【正文】 10 空腹 7am 三向交叉 拉丁方方案 9（ M9） 20 空腹 7am 40 空腹 7am 進(jìn)食影響 12 空腹 7am 二交叉試驗設(shè)計 12（ M12） 進(jìn)食 7am 多次給藥 10 空腹 7am Q24h 7日 10（ F5M5） 五、人體藥代動力學(xué)研究 五、 人體藥代動力學(xué)研究 單劑給藥 藥物劑量設(shè)計 一般選用低、中、高三種劑量 根據(jù) Ⅰ 期臨床耐受性試驗結(jié)果；并參考藥效學(xué)、藥代動力學(xué)及毒理試驗數(shù)據(jù)劑量確定 經(jīng)討論后確定的擬在 Ⅱ 期臨床試驗時采用的治療劑量 五、 人體藥代動力學(xué)研究 單劑給藥 研究步驟 受試者在試驗日前進(jìn)入 Ⅰ 期臨床監(jiān)護(hù)室或病房 ， 晚上進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食 ， 然后禁食 10小時 ， 不禁水過夜 次日早上空腹 （ 注射給藥時不需空腹 ） 口服藥物 ，用 200240ml溫水送服 ， 如需收集尿樣 ， 則在服藥前排空膀胱 ， 服藥 1小時后可適量飲水 ， 24小時后進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食 按試驗方案在服藥前 、 后不同時間采取血樣或尿樣 ，如需收集尿樣 ， 應(yīng)記錄總尿量后 ， 留取所需量 試驗期間受試者均應(yīng)在監(jiān)護(hù)室或病房內(nèi) ， 避免劇烈運(yùn)動 ， 禁服茶 、 咖啡及其它含咖啡和醇類飲料 ， 并禁止吸煙 五、 人體藥代動力學(xué)研究 單劑給藥 采樣點的確定 * 采樣應(yīng)包括一個完整的血藥濃度 時間曲線 ， 即采樣點應(yīng)包括給藥后分布 、 平衡 （ 峰濃度 ） 和消除 三個時相 * 吸收分布相 2－ 3個采樣點 ， 平衡相 3個采樣點 ， 消除相6個采樣點 * 不少于 11個采樣點 。 Vd1 L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象 消除 包括排泄及代謝 , ke,β 是消除速率常數(shù) 。 三、生物樣品分析方法的建立和確證 樣品穩(wěn)定性 (stability) 含藥生物樣品 在室溫 、 冰凍和凍融條件下以及不同存放時間的穩(wěn)定性考察 ， 以確定生物樣品的存放條件和時間 。 能滿足測定 35個消除半衰期時樣品中藥物濃度 。一般應(yīng)在 85％ 115％范圍內(nèi)（少于15％），在 LLOQ附近應(yīng)在 80％ 120％范圍內(nèi)。 通常用質(zhì)控樣品的批內(nèi)和批間 （ 日內(nèi)和日間 ） 相對標(biāo)準(zhǔn)差（ RSD） 表示 。 Substantial evidence of of safety and effectiveness in human under proposed labeled conditions for use Substantial evidence from adequate and wellcontrolled clinical trail 二、藥代動力學(xué)研究的影響因素 藥物治療終點 clinical endpoint 遺傳因素 Genomics, polymorphism, geics 藥物相互作用 drugdrug interaction 二、藥代動力學(xué)研究的影響因素 二、藥代動力學(xué)研究的影響因素 受試者條件 (Subject condition) Baseline, geic, diseases, race, sex 藥物對機(jī)體體的作用 (The act of drug to body) pharmacodynamics, effects, toxicology Sensitivity, tolerance, feedback 機(jī)體對藥物的作用 (The act of body on drug) pharmacokiics， Absorption, distribution, metabolism, elimination 實驗過程控制 ( Process control) Compliance, formulation, coadministration 心理和生理 (Psychology and physiology) Placebo, excise, daily activity 條件變化 (Condition change) Disease, progression, growth, weather, woman circle 三、生物樣品分析方法的建立和確證 生物樣品 ：全血 、 血清 、 血漿 、 尿液或其他組織 特點 ：取樣量 少 、 藥物濃度 低 、 內(nèi)源性物質(zhì)干擾 多 （ 激素 、 維生素 、 膽汁及可能同服的其他藥物 ） 、 個體差異 大 根據(jù)待測物結(jié)構(gòu) 、 生物介質(zhì)和預(yù)期的濃度范圍 ， 建立靈敏 、 專一 、 精確 、 可靠的生物樣品定量分析方法 ， 并對方法進(jìn)行確證 三、生物樣品分析方法的建立和確證 常用分析方法 1）色譜法：氣相色譜法 (GC)、高效液相色譜 (HPLC)法紫外、熒光、二極管陣列檢測器、色譜－質(zhì)譜聯(lián)用法（ LC－ MS、 LCMSMS， GCMS， GCMSMS） 等，可用于大多數(shù)藥物的檢測，靈敏度達(dá) ng級 2）免疫學(xué)方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等，用于蛋白質(zhì)多肽類物質(zhì)檢測 3）微生物學(xué)方法：主要用于抗菌藥物的測定 三、生物樣品分析方法的建立和確證 分析方法的可靠性 、 可行性 、 可重復(fù)性 特異性 (specifity) 考察 分析方法抗樣品中干擾成分 （ 內(nèi)源性物質(zhì) 、 代謝物 、 其他藥物 ） 的能力 ， 應(yīng)準(zhǔn)確 、 專一 標(biāo)準(zhǔn)曲線 (calibration curve) 表示所測定物質(zhì)濃度與儀器響應(yīng)值間的關(guān)系 ， 提供回歸方程和相關(guān)系數(shù) ， 表明線性相關(guān)程度 線性范圍 標(biāo)準(zhǔn)曲線高低濃度范圍 ， 線性范圍內(nèi)濃度測定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗要求的精密度和準(zhǔn)確度 。 Bioinformatics 一、新藥 開發(fā) 的風(fēng)險與決策 新藥開發(fā)成功的關(guān)鍵 安全 The quality of drug development by science of toxicology,providing toxic mechanism 有效 In discovery phase, impact on efficiency, providing specific information on action mechanism and pathological mechanism 經(jīng)濟(jì) Reduce attrition during drug development for unfavorable pounds 一、新藥 開發(fā) 的風(fēng)險與決策 新藥類別 (化學(xué)藥 ) 類別 臨床試驗 耐受性試驗 藥代動力學(xué)試驗 生物利用度試驗 一類 √ √ √ 二類 √ √ 三類 √ √ 四類 √ √ 五類 √ √ 六類（仿制） √ 一、 新藥開發(fā)的風(fēng)險與決策 新藥研究 (investigation) Permission to conduct clinical trail 獲得臨床研究批件 。 Genomics。 creating data base 一、新藥 開發(fā) 的風(fēng)險與決策 新藥開發(fā)的特點 系統(tǒng)工程 受經(jīng)濟(jì)、社會、科技、管理水平的制約
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